Behandling av koagulopati hos cirrhotiske pasienter som gjennomgår invasive prosedyrer

Bakgrunn

Nylig har det vært en endring av konseptet angående den hemostatiske profilen til pasienter med leversykdom fra "auto-anti-koagulasjon" til "rebalansert hemostase". Leveren syntetiserer de fleste faktorene og hemmere av koagulasjonssystemet samt trombopoietin. Dermed påvirker leversykdom den hemostatiske profilen både gjennom effekt på faktor/hemmernivåer og gjennom effekt på blodplateantall og funksjon. Den "rebalanserte hemostasen" av leversykdom er et resultat av reduserte nivåer av de fleste proteiner involvert i koagulering; promotere og inhibitorer. To proteiner som er forhøyet i denne tilstanden er faktor VIII og von Willebrand faktor. Forhøyede nivåer av sistnevnte kompenserer til en viss grad for trombocytopeni og blodplatefunksjonsdefekter. Denne "rebalanserte" tilstanden reflekteres ikke godt av konvensjonelle koagulasjonstester (CCT), som er ufølsomme for den antikoagulerende komponenten i hemostase. Faktisk har det vist seg at trombingenerering hos cirrhotiske pasienter er normalt. Tatt i betraktning denne konseptuelle endringen sammen med de velkjente uønskede effektene av blodproduktadministrasjon, forsøker etterforskerne å revurdere den kliniske behandlingen av cirrhotiske pasienter som gjennomgår invasive prosedyrer.

Tromboelastografi (TEG) gir en grafisk fremstilling av koageldannelse og lysis. Sammenlignet med CCT-er reflekterer TEG bedre samspillet mellom plasma, blodceller og PLT-er og ligner bedre på in vivo-tilstanden. Viskoelastiske tester har blitt brukt i mange år for koagulasjonsovervåking og hemostatisk terapiveiledning under levertransplantasjon. Bruken av dem på sykehuspasienter med leversykdom har vært mye mer begrenset.

Ulike retningslinjer tar for seg problemet med koagulasjonstestavvik hos cirrhotiske pasienter før ulike spesifikke invasive prosedyrer. I henhold til European Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines, ved cirrhose er hemoragiske komplikasjoner etter stort volum paracentese (LVP) sjeldne, og det er ingen data som støtter pre-prosedyre bruk av fersk frossen plasma (FFP) eller PLT. Forfatterne bemerker at disse produktene ofte gis ved alvorlig koagulopati og/eller trombocytopeni, og at det fortsatt bør utvises forsiktighet hos pasienter med alvorlig koagulopati, og LVP unngås i nærvær av disseminert intravaskulær koagulasjon. The American Association for the Study of Liver Diseases praksisretningslinjer sier at fordi blødning er uvanlig, anbefales ikke rutinemessig administrering av FFP eller PLT før paracentese.

Svært få randomiserte, dobbeltblinde kontrollerte kliniske studier angående behandling av koagulasjonsproblemer hos pasienter med leversykdom eksisterer. Noen retningslinjer bemerker at INR ikke bør brukes alene for å vurdere blødningsrisiko, at et PLT-tall større enn 50-60x10^9/L bør oppnås før høyrisikoprosedyrer, og at TEG kan være nyttig for å målrette transfusjonspraksis. Når det gjelder esophageal-varicer, er det få data som støtter oppfatningen om at koagulopati er direkte relatert til blødningsrisiko, og til tross for at det finnes ulike spesifikke retningslinjer for behandling av esophageal-varicer, mangler spesifikke anbefalinger om koagulasjonsparametere for profylaktisk esophageal variceal band ligering (EVBL). Når profylaktisk EVBL anses som utrygt på grunn av en koagulasjonsforstyrrelse, anbefaler de å unngå det. Selv om det er usikkert hva det optimale blodplatetallet bør være i denne situasjonen, anbefaler de nivåer som overstiger 56x10^9/L og muligens et fibrinogennivå over 100-150 mg/dL. De bemerker at FFP-transfusjon er problematisk på grunn av det store volumet som trengs for å "korrigere" INR.

Konsensusretningslinjer for peri-prosedyrebehandling av koagulasjonsstatus og hemostaserisiko ved perkutane bildestyrte intervensjoner konkluderer med at sentral venøs kateterisering (CVC) kan utføres trygt av erfarne leger i nærvær av unormale koagulasjonsparametere. I følge en lederartikkel i Chest medfører CVC-innsetting, selv under ultralydveiledning, en betydelig risiko for mekaniske komplikasjoner, hvorav noen kan være livstruende. I redaksjonen heter det at reversering av alvorlig trombocytopeni eller faktormangel kan redusere risikoen for blødning hos pasienter med alvorlige koagulopatier, og at ifølge de publiserte dataene favoriserer risiko-til-nytte-forholdet reversering av alvorlige koagulopatier (f.eks. PLT-er 50x10^9) /L og/eller INR 1,5 og/eller PTT 50 s). Det er verdt å merke seg at de to nevnte artiklene refererer til koagulopatier som helhet og ikke spesifikt koagulopati ved leversykdom. En annen studie vurderte sikkerheten ved innsetting av CVC under ultralydveiledning og forekomsten av komplikasjoner hos pasienter med leversykdomskoagulopati. Den konkluderte med at forekomsten av større vaskulære og ikke-vaskulære komplikasjoner var lav selv i fravær av profylaktisk korreksjon av koagulopati og at forekomsten av mindre vaskulære komplikasjoner var høyere, men akseptabel og lett håndterbar.

En annen studie sier at koagulopati hos cirrhotiske pasienter som gjennomgår kirurgi er en stor bekymring for kirurger. Trombocytopeni som ikke er alvorlig, bør imidlertid ikke automatisk betraktes som en indeks for økt blødningsrisiko. De opplyser at sammenlignet med CCT gir TEG en bedre vurdering av graden av koagulopati og tilbyr informasjon som kan hjelpe til med å håndtere disse pasientene. I tillegg bør preoperativ administrering av FFP for å korrigere INR unngås på grunn av ineffektivitet og tilhørende komplikasjoner.

Det er også generelle retningslinjer for cirrhotiske pasienter som skal gjennomgå invasive prosedyrer, og blant dem retningslinjer for behandling av hemostatisk behandling i denne pasientpopulasjonen. Disse gjelder for tre kliniske faser:

1. Pre-prosedyrefase - ingen profylaktisk korreksjon av hemostase bør brukes, infeksjoner bør behandles og nyrestatus optimaliseres.
2. Intra-prosedyrefase - aktiv blødning behandles med transfusjon eller antifibrinolytika, et lavt sentralt venetrykk (CVP) bør opprettholdes og normal kroppstemperatur, kalsium og pH skal opprettholdes.
3. Post-prosedyrefase - CVP bør gjenopprettes til normal og trombotiske eller blødende komplikasjoner bør søkes og behandles.

University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas utviklet nylig multidisiplinære retningslinjer for periprocedural transfusjon av blodkomponenter hos cirrhotiske pasienter som gjennomgår gastrointestinale prosedyrer. For prosedyrer med mild til moderat risiko anbefaler de å ikke transfusjonere PLTer med tellinger >30x10^9/L. Når det gjelder høyrisikoprosedyrer, oppgir de at PLT kan være nødvendig under prosedyren med et antall <30x10^9/L. De anbefaler transfusjon av FFP kun når INR er ≥2,6. Spesielt en randomisert kontrollert studie utført av De Pietry et al. evaluert bruk av TEG-veiledet blodprodukt før invasive prosedyrer ved cirrhose med alvorlig koagulopati. Den konkluderte med at hos pasienter med signifikant koagulopati før prosedyren, førte en TEG-veiledet infusjonsstrategi til en betydelig lavere bruk av blodprodukter sammenlignet med CCT, uten en økning i blødningskomplikasjoner.

Til slutt tar flere publikasjoner for seg koagulopatibehandling ved levertransplantasjon. Disse publikasjonene viser at metoden for koagulasjonsovervåking som brukes, påvirker transfusjonspraksis og at viskoelastiske tester kan redusere det totale transfusjonsbehovet.

Dermed ser det ut til at CCTs evne til å forutsi blødende diatese hos cirrhotiske pasienter er redusert, mens TEG kan være et mer nøyaktig verktøy. Det er viktig å huske på de negative konsekvensene av liberal bruk av blodprodukter. Det ser ut til at dagens litteratur, selv om den er motstridende, lener seg mot en mer restriktiv tilnærming til profylaktisk korreksjon av koagulopati ved utførelse av invasive prosedyrer hos cirrhotiske pasienter. Basert på litteraturen og på klinisk erfaring mistenker etterforskerne at vanlig praksis er mer liberal og at profylaktisk korreksjon av koagulasjonslaboratorieprøver i praksis er mer vanlig enn det burde være basert på publiserte retningslinjer.

Mål

• Påstå om bruken av blodprodukter før invasive prosedyrer hos cirrhotiske koagulopatiske pasienter kan reduseres ved å bruke TEG for å evaluere koagulopati i stedet for CCT.
• Evaluer frekvensen av komplikasjoner på grunn av bruk av blodprodukter hos disse pasientene.
• Sjekk korrelasjonen mellom CCT-resultater og TEG hos disse pasientene.

Metoder og materialer

Studere design

Dette vil være en prospektiv pre/post TEG-protokollimplementeringsstudie. Den vil inkludere to prospektive undersøkelser med forholdet 1:1. En fullstendig og grundig sykehistorie vil bli innhentet. Medisinske tilstander, tidligere operasjoner, medisiner som er i bruk og laboratorietestresultater (inkludert TEG) vil bli notert. I tillegg vil typen prosedyre pasienten gjennomgår bli registrert sammen med blødningskomplikasjoner, blodprodukttransfusjonsjournal, transfusjonsrelaterte bivirkninger og komplikasjoner, enhver annen komplikasjon som kan tilskrives prosedyren eller til dens unngåelse, totalt sykehusopphold fra tidspunktet for prosedyren frem til sykehusutgivelse og 90 dagers overlevelse etter prosedyren.

Emner vil bli påmeldt fortløpende, i samsvar med utvalgskriteriene i de to undersøkelsene:

1. Undersøkelse 1 - vil bli utført ved baseline. Ledelsen vil være basert på CCT-er, i henhold til vanlig praksis.
2. Undersøkelse 2 - ledelsen vil være basert på TEG-resultatet. I henhold til den nye TEG-protokollen vil forsøkspersoner med reaksjonstid (r)>12 min få FFP, og pasienter med maksimal amplitude (MA) <36 mm vil få PLT.

Alle fag vil bli administrert i henhold til standard for omsorg.

Regulatoriske krav

Denne studieprotokollen er i samsvar med Helsinki-erklæringen og vil bli utført i henhold til regler og retningslinjer for god klinisk praksis (GCP).

Informert samtykke

Informert samtykke vil kun innhentes fra forsøkspersonene av et autorisert forskningsteammedlem. Forsøkspersonen vil få tilstrekkelig tid til å ta en rasjonell, informert beslutning om deltakelse i studien.

Emnet konfidensialitet

Tilgang til data vil kun gis til autoriserte studiemedlemmer. Case Report Form (CRF) vil inneholde pasientens identifikasjonsnummer. Eventuelle emners personlige opplysninger vil bli fjernet fra CRF etter utfylling av skjemaet og dets integrasjon til databasen.

Prøvestørrelse

Studien vil omfatte totalt 120 forsøkspersoner, 60 i hver gruppe, for å kompensere for frafall. Prøvestørrelse ble beregnet ved hjelp av WINPEPI-programmet. Versjon 11.24.

Statistisk analyse

etterforskerne har til hensikt å vurdere påvirkningen av bruken av en TEG-relatert protokoll på bruken av blodprodukter hos cirrhotiske pasienter. De vil undersøke forholdet mellom hver av faktorene som forutsier bruk av blodprodukt og demografiske data til bruk av blodprodukt. Kvantitative data med normalfordeling vil bli evaluert ved hjelp av t-test for uavhengige prøver. I tilfelle forutsetningene for parametriske tester ikke stemmer, vil kvantitative data bli evaluert ved hjelp av en a-parametrisk Mann-Whitney test. Kontinuerlige data vil bli presentert som gjennomsnitt±SD. Dikotome data vil bli evaluert ved hjelp av kjikvadrattesten. Fisher eksakt test vil bli brukt når mer enn 20 % av de forventede observasjonene var mindre enn 5 eller enhver forventet observasjon var mindre enn 2. Kategoriske data vil bli presentert som et antall tilfeller og prosent. Multivariat logistisk regresjonsanalyse vil bli brukt for det primære utfallet og eksponeringen (prevalens for bruk av blodprodukter og prediksjon og demografiske faktorer) for å bestemme uavhengige risikofaktorer. Dataene som inngår i den multivariate logistiske regresjonsmodellen vil være signifikante demografiske data og data funnet å ha en Pv<0,1 i den univariate analysen. En Pv på 0,05 vil anses som signifikant.