Erytropoetin v léčbě neonatální hypoxické ischemické encefalopatie
Vliv erytropoetinu a hypotermie na léčbu neonatální hypoxické ischemické encefalopatie
Perinatální hypoxicko-ischemická encefalopatie se vyskytuje u jednoho až tří kojenců na 1000 termínovaných porodů a ve Spojených státech amerických je ročně postiženo až 12 000 kojenců. Hypoxické ischemické encefalopatii se ve většině případů nedá předejít a terapie jsou omezené. Hypotermie zlepšuje výsledky a je současným standardem péče. Přesto klinické studie naznačují, že 44 % až 53 % kojenců, kteří dostanou hypotermii, zemře nebo utrpí středně těžké až těžké neurologické postižení. Proto je naléhavě zapotřebí nových neuroprotektivních terapií k dalšímu snížení míry a závažnosti neurovývojových postižení vyplývajících z hypoxické ischemické encefalopatie.
Erytropoetin je nové neuroprotektivní činidlo s pozoruhodnými neuroprotektivními a neuroregenerativními účinky u zvířat. Modely novorozeneckého poranění mozku na hlodavcích a primátech podporují bezpečnost a účinnost více dávek erytropoetinu pro zlepšení histologických a funkčních výsledků po hypoxii-ischemii.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Buněčné mechanismy, kterými erytropoetin vykonává neuroprotekci, jsou složité a nejsou zcela pochopeny. V akutním období po hypoxické ischemii indukuje signalizace erytropoetinu v mozku několik neuroprotektivních mechanismů. Kromě svých antiapoptotických a protizánětlivých vlastností erytropoetin také zvyšuje antioxidační aktivity a snižuje excitotoxické poškození buněk.
Kromě svých akutních účinků stimuluje erytropoetin uvolňování růstového faktoru, zvyšuje neurogenezi a angiogenezi a podporuje dlouhodobou reparaci a plasticitu. Erytropoetin tedy poskytuje neuroprotektivní a trofické účinky, které trvají i po akutním období poranění, erytropoetin neurogenezi a řídí multipotentní neurální kmenové buňky k diferenciaci směrem k osudu neuronových buněk.
V klinické studii provedené v Číně Zhu a spol. studovali 167 novorozenců s hypoxickou ischemickou encefalopatií, kteří byli randomizováni k podávání erytropoetinu (300-500 U/kg) nebo placeba každý druhý den po dobu 2 týdnů. První dávka erytropoetinu byla podána do 48 hodin po porodu. Ve srovnání s kojenci léčenými placebem byla u kojenců, kteří dostávali erytropoetin, nižší pravděpodobnost úmrtí nebo středně těžkého až těžkého postižení ve věku 18 měsíců (44 % vs. 25 %, p=0,02).
Podobně Elmahdy et al. studovali 30 kojenců s hypoxickou ischemickou encefalopatií, kteří byli randomizováni do pěti denních dávek 2500 jednotek/kg erytropoetinu nebo placeba, přičemž první dávka byla podána do 24 hodin po porodu. Děti léčené erytropoetinem prokázaly zlepšené pozadí elektroencefalografie, snížené biomarkery oxidačního stresu po 2 týdnech a zlepšený neurovývoj ve věku 6 měsíců ve srovnání s kojenci léčenými placebem.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- ≥ 36 týdnů gestačního věku.
- ochlazení celého těla do 6 hodin po porodu.
Perinatální deprese na základě alespoň jednoho z následujících:
- Apgar skóre < 5 po 10 minutách.
- Potřeba resuscitace za 10 minut.
- pH < 7,1 v pupečníku a deficit báze ≥ 15 mmol/l.
- Středně těžká nebo těžká encefalopatie podle sernátu a sernátového stagingu.
Kritéria vyloučení:
1-Přijato po 24 hodinách od narození. 2-Porodní hmotnost < 1800 g (např. omezení intrauterinního růstu) 3-Genetický nebo vrozený stav, který ovlivňuje neurovývoj. Infekce 3 pochodní a neonatální sepse. 4-komplexní vrozená srdeční vada. 5-těžká dysmorfická vlastnost. 6-Mikrocefalie: Obvod hlavy < 2 odchylky vestoje pod průměrem pro gestační věk.
7-Polycytemie (hematokrit > 65 %). 8-Předčasná ruptura membrány nebo chorioamnionitida.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: studijní skupina
Během 4 až 6 hodin po narození budou všechny případy se středně těžkou až těžkou hypoxickou ischemickou encefalopatií zařazeny do terapeutické hypotermie s využitím celkového tělesného ochlazení a teploty a budou dostávat erytropoetin (1000 U/kg intravenózně) ve dnech 1, 2, 3, 5, 7 a 9 (šest dávek, první dvě dávky budou denně od prvního dne a poslední 4 dávky budou každé 2 dny)
|
injekce
|
|
Komparátor placeba: kontrolní skupina
Během 4 až 6 hodin po porodu případy se středně těžkou až těžkou hypoxickou ischemickou encefalopatií zařazené do terapeutické hypotermie s použitím celkového tělesného ochlazení a teploty a dostanou normální fyziologický roztok ve dnech 1, 2, 3, 5, 7 a 9 (šest dávek, první dvě dávky budou být denně od prvního dne a poslední 4 dávky budou každé 2 dny)
|
injekce
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Smrt nebo dlouhodobá závažná neurovývojová porucha podle Griffithova skóre.
Časové okno: 12 měsíců
|
Skóre je hlášeno jako normální, pokud je skóre mezi 85 a 114, mírně zpožděné, pokud je skóre 1 Standerova odchylka pod průměrem (
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
dětská mozková obrna
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost a typ dětské mozkové obrny stanoveny standardizovaným neurologickým vyšetřením: bez dětské mozkové obrny, diplegická dětská mozková obrna, hemiplegická dětská mozková obrna, kvadruplegická dětská mozková obrna.
|
12 měsíců
|
|
Epilepsie.
Časové okno: 12 měsíců věku.
|
definovat jako 2 nebo více afebrilních nevyprovokovaných záchvatů.
|
12 měsíců věku.
|
|
Magnetická rezonance důkaz poranění mozku.
Časové okno: 2-3 týdny po porodu.
|
Globální skóre magnetické rezonance se bude pohybovat od 48 do 186.
skóre 48 nevykazující žádné známky akutního poranění; zranění se považuje za mírné, pokud bude celkové skóre mezi 49 a 59, za střední, pokud mezi 60 a 80, a za těžké, pokud bude vyšší než 81.
|
2-3 týdny po porodu.
|
|
Elektroencefalogram důkaz poranění mozku.
Časové okno: 1 týden po porodu
|
EEG bude klasifikováno na normální, mírné, těžké a izoelektrické pomocí skóre EEG podle Murray et al 2009
|
1 týden po porodu
|
|
Nežádoucí účinek erytropoetinu
Časové okno: 12 měsíců
|
A-Hypertenze: systolický krevní tlak u novorozence, který je nad 95. percentilem pro věk a pohlaví ve třech různých příležitostech; B-trombotické příhody; C-polycytémie: centrální žilní hematokrit vyšší než 65 %.
D- aplazie červených krvinek sekundární k antierytropoetickým protilátkám.
NEBO se během pobytu v nemocnici nebo sledování objeví jakýkoli jiný nežádoucí účinek.
|
12 měsíců
|
|
záchvat
Časové okno: během 2 týdnů po porodu
|
počet klinických a elektroencefalografických záchvatů
|
během 2 týdnů po porodu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang X. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-3553. Epub 2009 Jul 27.
- Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010 Jun;86(6):329-38. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.010. Epub 2010 Jun 16.
- Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Stewart MJ, Smith KR, McNamara PJ, Wright IM, Kirpalani HM, Darlow BA, Doyle LW; Infant Cooling Evaluation Collaboration. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Aug;165(8):692-700. doi: 10.1001/archpediatrics.2011.43. Epub 2011 Apr 4.
- Zacharias R, Schmidt M, Kny J, Sifringer M, Bercker S, Bittigau P, Buhrer C, Felderhoff-Muser U, Kerner T. Dose-dependent effects of erythropoietin in propofol anesthetized neonatal rats. Brain Res. 2010 Jul 9;1343:14-9. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.081. Epub 2010 May 7.
- Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, El-Gohary T, El-Barbary A, Aly H. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum: pilot trial. Pediatrics. 2010 May;125(5):e1135-42. doi: 10.1542/peds.2009-2268. Epub 2010 Apr 12.
- Cirelli I, Bickle Graz M, Tolsa JF. Comparison of Griffiths-II and Bayley-II tests for the developmental assessment of high-risk infants. Infant Behav Dev. 2015 Nov;41:17-25. doi: 10.1016/j.infbeh.2015.06.004. Epub 2015 Aug 11.
- Frymoyer A, Juul SE, Massaro AN, Bammler TK, Wu YW. High-dose erythropoietin population pharmacokinetics in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia. Pediatr Res. 2017 Jun;81(6):865-872. doi: 10.1038/pr.2017.15. Epub 2017 Jan 18.
- Murray DM, Boylan GB, Ryan CA, Connolly S. Early EEG findings in hypoxic-ischemic encephalopathy predict outcomes at 2 years. Pediatrics. 2009 Sep;124(3):e459-67. doi: 10.1542/peds.2008-2190. Epub 2009 Aug 24.
- Bednarek N, Mathur A, Inder T, Wilkinson J, Neil J, Shimony J. Impact of therapeutic hypothermia on MRI diffusion changes in neonatal encephalopathy. Neurology. 2012 May 1;78(18):1420-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e318253d589. Epub 2012 Apr 18.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- EHIE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .