Eritropoietina nella gestione dell'encefalopatia ipossico ischemica neonatale
Effetto dell'eritropoietina e dell'ipotermia sulla gestione dell'encefalopatia ipossico ischemica neonatale
L'encefalopatia ipossico-ischemica perinatale si verifica da uno a tre bambini ogni 1000 nati a termine e fino a 12.000 bambini sono colpiti ogni anno negli Stati Uniti d'America. L'encefalopatia ipossico-ischemica non è prevenibile nella maggior parte dei casi e le terapie sono limitate. L'ipotermia migliora i risultati ed è l'attuale standard di cura. Eppure gli studi clinici suggeriscono che dal 44% al 53% dei bambini che ricevono l'ipotermia moriranno o soffriranno di disabilità neurologica da moderata a grave. Pertanto, sono urgentemente necessarie nuove terapie neuroprotettive per ridurre ulteriormente il tasso e la gravità delle disabilità dello sviluppo neurologico derivanti dall'encefalopatia ipossico ischemica.
L'eritropoietina è un nuovo agente neuroprotettivo, con notevoli effetti neuroprotettivi e neurorigenerativi negli animali. I modelli di roditori e primati di lesioni cerebrali neonatali supportano la sicurezza e l'efficacia di dosi multiple di eritropoietina per migliorare i risultati istologici e funzionali dopo l'ipossia-ischemia.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I meccanismi cellulari mediante i quali l'eritropoietina esercita la neuroprotezione sono complessi e non completamente compresi. Nel periodo acuto successivo all'ischemia da ipossia, la segnalazione dell'eritropoietina nel cervello induce diversi meccanismi neuroprotettivi. Oltre alle sue proprietà anti-apoptotiche e antinfiammatorie, l'eritropoietina aumenta anche le attività antiossidanti e riduce il danno cellulare eccitotossico.
Oltre ai suoi effetti acuti, l'eritropoietina stimola il rilascio del fattore di crescita, migliora la neurogenesi e l'angiogenesi e promuove la riparazione e la plasticità a lungo termine. Pertanto, l'eritropoietina fornisce effetti neuroprotettivi e trofici che durano ben oltre il periodo acuto della lesione eritropoietina. neurogenesi e indirizza le cellule staminali neurali multipotenti a differenziarsi verso un destino cellulare neuronale.
In uno studio clinico condotto in Cina, Zhu et al. ha studiato 167 neonati con encefalopatia ipossico ischemica che sono stati randomizzati a ricevere eritropoietina (300-500U/kg) o placebo a giorni alterni per 2 settimane. La prima dose di eritropoietina è stata somministrata entro 48 ore dal parto. Rispetto ai neonati trattati con placebo, i neonati che hanno ricevuto eritropoietina avevano meno probabilità di morire o di avere una disabilità da moderata a grave a 18 mesi di età (44% vs 25%, p=0,02).
Allo stesso modo, Elmahdy et al. ha studiato 30 neonati con encefalopatia ipossico ischemica che sono stati randomizzati a ricevere cinque dosi giornaliere di 2500 unità/kg di eritropoietina, o placebo, con la prima dose somministrata entro 24 ore dal parto. I neonati trattati con eritropoietina hanno dimostrato un migliore background elettroencefalografico, una riduzione dei biomarcatori dello stress ossidativo dopo 2 settimane e un miglioramento dello sviluppo neurologico a 6 mesi di età rispetto ai neonati trattati con placebo.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- ≥ 36 settimane di età gestazionale.
- raffreddamento di tutto il corpo entro 6 ore dalla nascita.
Depressione perinatale basata su almeno uno dei seguenti:
- Punteggio di Apgar <5 a 10 minuti.
- Necessità di rianimazione a 10 minuti.
- pH < 7,1 nel midollo e deficit di basi ≥ 15 mmol/L.
- Encefalopatia moderata o grave secondo la stadiazione di sernat e sernat.
Criteri di esclusione:
1-Ricoverato dopo 24 ore dalla nascita. 2-Peso alla nascita < 1800 g (ad esempio, restrizione della crescita intrauterina) 3-Condizione genetica o congenita che influisce sullo sviluppo neurologico. Infezione 3-Torch e sepsi neonatale. Cardiopatia congenita a 4 complessi. 5-caratteristica dismorfica grave. 6-Microcefalia: circonferenza cranica < 2 deviazioni in piedi al di sotto della media per l'età gestazionale.
7-policitemia (ematocrito > 65%). 8-Rottura prematura della membrana o corioamnionite.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: gruppo di studio
Entro 4-6 ore dalla nascita tutti i casi con encefalopatia ipossico ischemica da moderata a grave saranno arruolati in ipotermia terapeutica utilizzando il raffreddamento e la temperatura corporea totale e riceveranno eritropoietina (1000 U/kg per via endovenosa) nei giorni 1, 2, 3, 5, 7 e 9 (sei dosi, le prime due dosi saranno giornaliere dal primo giorno e le ultime 4 dosi saranno ogni 2 giorni)
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iniezione
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Comparatore placebo: gruppo di controllo
Entro 4-6 ore dalla nascita casi con encefalopatia ipossico-ischemica da moderata a grave arruolati in ipotermia terapeutica utilizzando il raffreddamento totale del corpo e la temperatura e ricevono soluzione fisiologica normale nei giorni 1, 2, 3, 5, 7 e 9 (sei dosi, le prime due dosi essere tutti i giorni dal primo giorno e le ultime 4 dosi saranno ogni 2 giorni)
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iniezione
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Morte o grave disabilità dello sviluppo neurologico a lungo termine secondo il punteggio di Griffith.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Il punteggio viene riportato come normale se il punteggio è compreso tra 85 e 114, leggermente ritardato se il punteggio è 1 deviazione di Stander al di sotto della media (
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12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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paralisi cerebrale
Lasso di tempo: 12 mesi
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Presenza e tipo di paralisi cerebrale determinata mediante un esame neurologico standardizzato: nessuna paralisi cerebrale, paralisi cerebrale diplegica, paralisi cerebrale emiplegica, paralisi cerebrale quadriplegica.
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12 mesi
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Epilessia.
Lasso di tempo: 12 mesi di età.
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definire come 2 o più convulsioni afebbrili non provocate.
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12 mesi di età.
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L'immagine della risonanza magnetica evidenzia una lesione cerebrale.
Lasso di tempo: 2-3 settimane dopo la nascita.
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I punteggi globali della risonanza magnetica varieranno da 48 a 186.
punteggio a 48 che non mostra alcuna evidenza di lesione acuta; l'infortunio è considerato lieve se il punteggio globale sarà compreso tra 49 e 59, moderato se compreso tra 60 e 80 e grave se superiore a 81.
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2-3 settimane dopo la nascita.
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Evidenza elettroencefalografica di lesione cerebrale.
Lasso di tempo: 1 settimana dopo la nascita
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L'EEG sarà classificato in normale, lieve, grave e isoelettrico utilizzando il punteggio EEG secondo Murray et al 2009
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1 settimana dopo la nascita
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Effetto avverso dell'eritropoietina
Lasso di tempo: 12 mesi
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A-Ipertensione: una pressione arteriosa sistolica in un neonato che è superiore al 95° percentile per età e sesso in tre diverse occasioni; B- eventi trombotici; C-policitemia: ematocrito venoso centrale superiore al 65%.
D- aplasia eritrocitaria secondaria ad anticorpi antieritropoietici.
O qualsiasi altro effetto avverso compaia durante la degenza ospedaliera o il follow-up.
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12 mesi
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crisi
Lasso di tempo: durante 2 settimane dopo la nascita
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numero di crisi cliniche ed elettroencefalografiche
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durante 2 settimane dopo la nascita
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang X. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-3553. Epub 2009 Jul 27.
- Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010 Jun;86(6):329-38. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.010. Epub 2010 Jun 16.
- Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Stewart MJ, Smith KR, McNamara PJ, Wright IM, Kirpalani HM, Darlow BA, Doyle LW; Infant Cooling Evaluation Collaboration. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Aug;165(8):692-700. doi: 10.1001/archpediatrics.2011.43. Epub 2011 Apr 4.
- Zacharias R, Schmidt M, Kny J, Sifringer M, Bercker S, Bittigau P, Buhrer C, Felderhoff-Muser U, Kerner T. Dose-dependent effects of erythropoietin in propofol anesthetized neonatal rats. Brain Res. 2010 Jul 9;1343:14-9. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.081. Epub 2010 May 7.
- Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, El-Gohary T, El-Barbary A, Aly H. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum: pilot trial. Pediatrics. 2010 May;125(5):e1135-42. doi: 10.1542/peds.2009-2268. Epub 2010 Apr 12.
- Cirelli I, Bickle Graz M, Tolsa JF. Comparison of Griffiths-II and Bayley-II tests for the developmental assessment of high-risk infants. Infant Behav Dev. 2015 Nov;41:17-25. doi: 10.1016/j.infbeh.2015.06.004. Epub 2015 Aug 11.
- Frymoyer A, Juul SE, Massaro AN, Bammler TK, Wu YW. High-dose erythropoietin population pharmacokinetics in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia. Pediatr Res. 2017 Jun;81(6):865-872. doi: 10.1038/pr.2017.15. Epub 2017 Jan 18.
- Murray DM, Boylan GB, Ryan CA, Connolly S. Early EEG findings in hypoxic-ischemic encephalopathy predict outcomes at 2 years. Pediatrics. 2009 Sep;124(3):e459-67. doi: 10.1542/peds.2008-2190. Epub 2009 Aug 24.
- Bednarek N, Mathur A, Inder T, Wilkinson J, Neil J, Shimony J. Impact of therapeutic hypothermia on MRI diffusion changes in neonatal encephalopathy. Neurology. 2012 May 1;78(18):1420-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e318253d589. Epub 2012 Apr 18.
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- Malattie del sistema nervoso
- Segni e sintomi, respiratori
- Ipossia, cervello
- Ischemia cerebrale
- Ischemia
- Malattie del cervello
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- Ipossia-ischemia, cervello
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- EHIE
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