Eritropoietina no Tratamento da Encefalopatia Hipóxico-Isquêmica Neonatal
Efeito da eritropoietina e da hipotermia no manejo da encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal
A encefalopatia hipóxico-isquêmica perinatal ocorre em um a três bebês a cada 1.000 nascimentos a termo, e até 12.000 bebês são afetados a cada ano nos Estados Unidos da América. A encefalopatia hipóxico-isquêmica não é evitável na maioria dos casos e as terapias são limitadas. A hipotermia melhora os resultados e é o padrão de tratamento atual. No entanto, os ensaios clínicos sugerem que 44% a 53% dos bebês que recebem hipotermia morrerão ou sofrerão deficiência neurológica moderada a grave. Portanto, novas terapias neuroprotetoras são urgentemente necessárias para reduzir ainda mais a taxa e a gravidade das deficiências do neurodesenvolvimento resultantes da encefalopatia hipóxico-isquêmica.
A eritropoietina é um novo agente neuroprotetor, com notáveis efeitos neuroprotetores e neurorregenerativos em animais. Modelos de roedores e primatas de lesão cerebral neonatal apóiam a segurança e a eficácia de múltiplas doses de eritropoetina para melhorar os resultados histológicos e funcionais após hipóxia-isquemia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os mecanismos celulares pelos quais a eritropoetina exerce neuroproteção são complexos e não completamente compreendidos. No período agudo após hipóxia-isquemia, a sinalização da eritropoetina no cérebro induz vários mecanismos neuroprotetores. Além de suas propriedades anti-apoptóticas e anti-inflamatórias, a eritropoetina também aumenta as atividades antioxidantes e reduz a lesão celular excitotóxica.
Além de seus efeitos agudos, a eritropoietina estimula a liberação do fator de crescimento, aumenta a neurogênese e a angiogênese e promove o reparo e a plasticidade a longo prazo. Assim, a eritropoetina fornece efeitos neuroprotetores e tróficos que duram muito além do período agudo da lesão. neurogênese e direciona as células-tronco neurais multipotentes para se diferenciarem em direção a um destino celular neuronal.
Em ensaio clínico realizado na China, Zhu et al. estudaram 167 neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica que foram randomizados para receber eritropoetina (300-500U/kg) ou placebo a cada dois dias por 2 semanas. A primeira dose de eritropoetina foi administrada dentro de 48 horas após o parto. Em comparação com lactentes tratados com placebo, os lactentes que receberam eritropoetina tiveram menos probabilidade de morrer ou ter incapacidade moderada a grave aos 18 meses de idade (44% vs 25%, p=0,02).
Da mesma forma, Elmahdy et al. estudaram 30 lactentes com encefalopatia hipóxico-isquêmica que foram randomizados para receber cinco doses diárias de 2.500 unidades/kg de eritropoetina, ou placebo, com a primeira dose administrada dentro de 24 horas após o parto. Os lactentes tratados com eritropoetina demonstraram melhores antecedentes eletroencefalográficos, biomarcadores reduzidos de estresse oxidativo após 2 semanas e melhor neurodesenvolvimento aos 6 meses de idade em comparação com lactentes tratados com placebo.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- ≥ 36 semanas de idade gestacional.
- resfriamento do corpo inteiro dentro de 6 horas após o nascimento.
Depressão perinatal com base em pelo menos um dos seguintes:
- Índice de Apgar < 5 aos 10 minutos.
- Necessidade de reanimação aos 10 minutos.
- pH < 7,1 na medula e Déficit de base ≥ 15 mmol/L.
- Encefalopatia moderada ou grave de acordo com o estadiamento sernat e sernat.
Critério de exclusão:
1-Admitido após 24 horas de nascimento. 2-Peso ao nascer < 1800 g (por exemplo, restrição de crescimento intrauterino) 3-Condição genética ou congênita que afeta o neurodesenvolvimento. 3-Torch infecção e sepse neonatal. Doença cardíaca congênita do complexo 4. 5-característica dismórfica grave. 6-Microcefalia: Circunferência cefálica < 2 desvios do stander abaixo da média para a idade gestacional.
7-Policitemia (hematócrito > 65%). 8-Rotura prematura de membrana ou corioamnionite.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: grupo de Estudos
Dentro de 4 a 6 horas após o nascimento, todos os casos com encefalopatia isquêmica hipóxica moderada a grave serão inscritos em hipotermia terapêutica usando resfriamento e temperatura corporal total e receberão eritropoietina (1.000 U/kg por via intravenosa) nos dias 1, 2, 3, 5, 7 e 9 (seis doses, as primeiras duas doses serão diárias a partir do primeiro dia e as últimas 4 doses serão a cada 2 dias)
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injeção
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Comparador de Placebo: grupo de controle
Dentro de 4 a 6 horas após o nascimento, casos com encefalopatia isquêmica hipóxica moderada a grave inscritos em hipotermia terapêutica usando resfriamento e temperatura corporal total e receber solução salina normal nos dias 1, 2, 3, 5, 7 e 9 (seis doses, as duas primeiras doses serão será diária desde o primeiro dia e as últimas 4 doses serão a cada 2 dias)
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injeção
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Morte ou deficiência grave do neurodesenvolvimento de longo prazo de acordo com o escore de Griffith.
Prazo: 12 meses
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A pontuação é relatada como normal se a pontuação estiver entre 85 e 114, levemente atrasada se a pontuação for 1 desvio de Stander abaixo da média (
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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paralisia cerebral
Prazo: 12 meses
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Presença e tipo de paralisia cerebral determinados usando um exame neurológico padronizado: sem paralisia cerebral, paralisia cerebral diplégica, paralisia cerebral hemiplégica, paralisia cerebral quadriplégica.
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12 meses
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Epilepsia.
Prazo: 12 meses de idade.
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definir como 2 ou mais convulsões afebris não provocadas.
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12 meses de idade.
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Evidência de imagem de ressonância magnética de lesão cerebral.
Prazo: 2-3 semanas após o nascimento.
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As pontuações globais de ressonância magnética irão variar de 48 a 186.
pontuação de 48 sem evidência de lesão aguda; a lesão é considerada leve se o escore global estiver entre 49 e 59, moderada se estiver entre 60 e 80 e grave se for maior que 81.
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2-3 semanas após o nascimento.
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Evidência eletroencefalográfica de lesão cerebral.
Prazo: 1 semana após o nascimento
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O EEG será classificado em normal, leve, grave e isoelétrico usando a pontuação do EEG de acordo com Murray et al 2009
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1 semana após o nascimento
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Efeito adverso da eritropoietina
Prazo: 12 meses
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A-Hipertensão: uma pressão arterial sistólica em um neonato que está acima do percentil 95 para idade e sexo em três ocasiões distintas; B- eventos trombóticos; Policitemia C: hematócrito venoso central maior que 65%.
D- aplasia eritrocitária secundária a anticorpos antieritropoiéticos.
OU qualquer outro efeito adverso aparecer durante a internação ou acompanhamento.
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12 meses
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convulsão
Prazo: durante 2 semanas após o nascimento
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número de crises clínicas e eletroencefalográficas
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durante 2 semanas após o nascimento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang X. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-3553. Epub 2009 Jul 27.
- Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010 Jun;86(6):329-38. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.010. Epub 2010 Jun 16.
- Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Stewart MJ, Smith KR, McNamara PJ, Wright IM, Kirpalani HM, Darlow BA, Doyle LW; Infant Cooling Evaluation Collaboration. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Aug;165(8):692-700. doi: 10.1001/archpediatrics.2011.43. Epub 2011 Apr 4.
- Zacharias R, Schmidt M, Kny J, Sifringer M, Bercker S, Bittigau P, Buhrer C, Felderhoff-Muser U, Kerner T. Dose-dependent effects of erythropoietin in propofol anesthetized neonatal rats. Brain Res. 2010 Jul 9;1343:14-9. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.081. Epub 2010 May 7.
- Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, El-Gohary T, El-Barbary A, Aly H. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum: pilot trial. Pediatrics. 2010 May;125(5):e1135-42. doi: 10.1542/peds.2009-2268. Epub 2010 Apr 12.
- Cirelli I, Bickle Graz M, Tolsa JF. Comparison of Griffiths-II and Bayley-II tests for the developmental assessment of high-risk infants. Infant Behav Dev. 2015 Nov;41:17-25. doi: 10.1016/j.infbeh.2015.06.004. Epub 2015 Aug 11.
- Frymoyer A, Juul SE, Massaro AN, Bammler TK, Wu YW. High-dose erythropoietin population pharmacokinetics in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia. Pediatr Res. 2017 Jun;81(6):865-872. doi: 10.1038/pr.2017.15. Epub 2017 Jan 18.
- Murray DM, Boylan GB, Ryan CA, Connolly S. Early EEG findings in hypoxic-ischemic encephalopathy predict outcomes at 2 years. Pediatrics. 2009 Sep;124(3):e459-67. doi: 10.1542/peds.2008-2190. Epub 2009 Aug 24.
- Bednarek N, Mathur A, Inder T, Wilkinson J, Neil J, Shimony J. Impact of therapeutic hypothermia on MRI diffusion changes in neonatal encephalopathy. Neurology. 2012 May 1;78(18):1420-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e318253d589. Epub 2012 Apr 18.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
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Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Sinais e Sintomas Respiratórios
- Hipóxia, Cérebro
- Isquemia Cerebral
- Isquemia
- Doenças Cerebrais
- Hipóxia
- Hipóxia-Isquemia, Cérebro
- Hematínicos
- Epoetina Alfa
Outros números de identificação do estudo
- EHIE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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