Pembrolizumab v kombinaci s ibrutinibem pro pokročilé, refrakterní kolorektální karcinomy

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza kolorektálního adenokarcinomu.
• Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Vyžaduje se stadium IV nebo recidivující onemocnění.
• Účastníci museli dostávat fluoropyrimidin, irinotekan, oxaliplatinu a bevacizumab nebo se u nich muselo stát, že projdou touto léčbou. Pokud se jedná o RAS divokého typu, účastníci by měli dostat a progredovat nebo se u nich stát nesnášenlivostí výše uvedených terapií, jakož i terapií obsahujících cetuximab nebo panitumumab. Předchozí léčba Regorafenibem a/nebo TAS 102 je povolena.
• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
• Odhadovaná délka života > 3 měsíce.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak je hodnoceno následujícím způsobem:

  • Hemoglobin > 8,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm^3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem
  • Počet krevních destiček > 100 000/mm^3
  • Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 násobek ULN ( ≤ 5 x ULN pro potenciální účastníky s postižením jater)
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
• Nesmí podstoupit chemoterapii, velký chirurgický zákrok, terapii monoklonálními protilátkami nebo experimentální terapii během 21 dnů před zahájením podávání ibrutinibu
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Ženy po menopauze a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test.
• Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF) po dobu alespoň 4 měsíců pro ženy i muže po poslední dávce studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
• Musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma (muži) nebo vajíčka (ženy) během a až 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu. Musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pokud jsou léčeny metastázy do CNS a pacienti jsou na neurologické výchozí úrovni alespoň 2 týdny před zařazením, budou způsobilí, ale před zařazením budou potřebovat MRI mozku. Musíte užívat kortikosteroidy nebo užívat dávku nižší než 10 mg denně.
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Do studie se mohou zapsat pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů ).
• Předchozí léčba ibrutinibem nebo jinými inhibitory BTK.
• Předchozí nebo souběžná rakovina během 3 let před zahájením léčby S VÝJIMKOU kurativního karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomové rakoviny kůže, povrchových nádorů močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor proniká do laminy propria)].
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS).
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B a kteří jsou negativní na antigen, budou muset mít před zařazením negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou pozitivní na antigen hepatitidy B nebo PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Child Pugh B nebo C cirhóza.
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Intersticiální plicní onemocnění jakéhokoli stupně v anamnéze nebo souběžný stav nebo závažné poškození plicních funkcí.
• Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE stupeň 1 připisovaná jakékoli předchozí terapii nebo postupu, s výjimkou alopecie.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná nebo symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva, jako je; malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo špatně kontrolované zánětlivé onemocnění střev postihující tenké střevo.
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon).
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem CYP3A4/5 a/nebo CYP2D6.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost účastníka a jeho dodržování ve studii.
• Velký chirurgický zákrok nebo rána, která se plně nezhojila do 4 týdnů od zařazení.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od zařazení.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida do 6 měsíců.