Pembrolizumab in Kombination mit Ibrutinib bei fortgeschrittenem, refraktärem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms.
• Messbare oder nicht messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Stufe IV oder rezidivierende Erkrankung ist erforderlich.
• Die Teilnehmer müssen Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin und Bevacizumab erhalten und durchgemacht haben oder eine Intoleranz gegenüber diesen haben. Wenn der RAS-Wildtyp vorliegt, sollten die Teilnehmer die oben genannten sowie Cetuximab- oder Panitumumab-haltigen Therapien erhalten haben und Fortschritte machen oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Therapien entwickeln. Eine vorherige Therapie mit Regorafenib und/oder TAS 102 ist erlaubt.
• Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:

  • Hämoglobin > 8,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm^3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung
  • Thrombozytenzahl > 100.000/mm^3
  • Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs
  • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤2,5-mal die ULN (≤5 x ULN für potenzielle Teilnehmer mit Leberbeteiligung)
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
• Darf innerhalb der 21 Tage vor Beginn der Ibrutinib-Verabreichung keine Chemotherapie, größere Operation, monoklonale Antikörpertherapie oder experimentelle Therapie erhalten haben
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis mindestens 4 Monate für Frauen und Männer nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Muss zustimmen, während und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma (Männer) oder Eizellen (Frauen) zu spenden.
• Muss in der Lage sein, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden. Muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Wenn ZNS-Metastasen behandelt werden und sich die Patienten mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung auf einem neurologischen Ausgangswert befinden, sind sie förderfähig, benötigen jedoch vor der Einschreibung eine MRT des Gehirns. Muss keine Kortikosteroide oder eine Dosis von weniger als 10 mg pro Tag einnehmen.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
• Eine Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf T-Zell-Costimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen ).
• Vorherige Therapie mit Ibrutinib oder anderen BTK-Inhibitoren.
• Vorheriger oder gleichzeitiger Krebs innerhalb von 3 Jahren vor Behandlungsbeginn AUSSER kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht-melanozytärem Hautkrebs, oberflächlichen Blasentumoren [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Karzinom in situ) und T1 (Tumor dringt in die Lamina ein propria)].
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS).
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv und Antigen-negativ sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Antigen-positiv oder PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Child Pugh B oder C Zirrhose.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
• Substanzmissbrauch, medizinische, psychische oder soziale Umstände, die eine Teilnahme an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeden Grades oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion.
• Ungelöste Toxizität höher als CTCAE-Grad 1, zurückzuführen auf eine frühere Therapie oder ein Verfahren, ausgenommen Alopezie.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis mit dem Studienmedikament.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt, wie z. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Dünndarms oder schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankung, die den Dünndarm betrifft.
• Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken CYP3A4/5- und/oder CYP2D6-Inhibitor.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit des Teilnehmers und seine Einhaltung der Studie gefährden könnten.
• Größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung nicht vollständig verheilt ist.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis innerhalb von 6 Monaten.