Pembrolizumab i kombinasjon med Ibrutinib for avanserte, refraktære tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av kolorektalt adenokarsinom.
• Målbar eller ikke-målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1. Stadium IV eller tilbakevendende sykdom er nødvendig.
• Deltakerne må ha mottatt og gått gjennom eller blitt intolerante overfor fluoropyrimidin, irinotekan, oksaliplatin og bevacizumab. Hvis RAS villtype, bør deltakerne ha mottatt og utviklet seg eller blitt intolerante overfor ovennevnte, så vel som cetuximab eller panitumumab-holdige terapier. Tidligere behandling med Regorafenib og/eller TAS 102 er tillatt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng 0 eller 1.
• Estimert forventet levealder > 3 måneder.

• Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon som vurderes ved følgende:

  • Hemoglobin > 8,0 g/dl
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm^3 uavhengig av vekstfaktorstøtte
  • Blodplateantall > 100 000/mm^3
  • Total bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤2,5 ganger ULN (≤5 x ULN for potensielle deltakere med leverpåvirkning)
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• Må ikke ha hatt kjemoterapi, større kirurgi, monoklonalt antistoffbehandling eller eksperimentell terapi innen 21 dager før start av ibrutinib-administrasjon
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 7 dager før start av studiemedikamentet. Postmenopausale kvinner og kirurgisk steriliserte kvinner er ikke pålagt å gjennomgå en graviditetstest.
• Menn og kvinner i fertil alder må samtykke i å bruke adekvat prevensjon fra og med signeringen av informert samtykkeskjema (ICF) inntil minst 4 måneder for både kvinner og menn etter siste dose av studiemedikamentet. Definisjonen av adekvat prevensjon vil være basert på vurdering fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider.
• Må godta å ikke donere sæd (hann) eller egg (kvinner) under og opptil 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Må kunne forstå og være villig til å signere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet. Et signert skjema for informert samtykke må innhentes på passende måte før gjennomføring av en prøvespesifikk prosedyre. Må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre studiekrav.

Ekskluderingskriterier:

• Metastaser i det aktive sentralnervesystemet (CNS). Hvis CNS-metastaser behandles og pasienter er ved nevrologisk baseline i minst 2 uker før registrering, vil de være kvalifisert, men vil trenge en hjerne-MR før innrullering. Må være av med kortikosteroider eller på en dose på mindre enn 10 mg per dag.
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med vitiligo, type I-diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, kan meldes inn.
• En tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter registrering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier ).
• Tidligere behandling med ibrutinib eller andre BTK-hemmere.
• Tidligere eller samtidig kreft innen 3 år før behandlingsstart UNNTATT for kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanom hudkreft, overfladiske blæresvulster [Ta (ikke-invasiv svulst), Tis (karsinom in situ) og T1 (svulst invaderer lamina propria)].
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive med hepatitt B-kjerneantistoff og som er antigennegative, må ha et negativt PCR-resultat før registrering. De som er hepatitt B-antigenpositive eller PCR-positive vil bli ekskludert.
• Pugh B- eller C-cirrhose hos barn.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
• Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av enhver grad eller alvorlig svekket lungefunksjon.
• Uavklart toksisitet høyere enn CTCAE grad 1 tilskrevet noen tidligere terapi eller prosedyre, unntatt alopecia.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollert eller symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose med studiemedisin.
• Ute av stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon og/eller hemmer absorpsjon av tynntarm som; malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av tynntarmen eller dårlig kontrollert inflammatorisk tarmsykdom som påvirker tynntarmen.
• Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon).
• Krever behandling med en sterk CYP3A4/5- og/eller CYP2D6-hemmer.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding.
• Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til deltakeren og hans/hennes etterlevelse i studien i fare.
• Større operasjon eller et sår som ikke har grodd helt innen 4 uker etter registrering.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter påmelding.
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt innen 6 måneder.