Pembrolizumab en association avec l'ibrutinib pour les cancers colorectaux avancés et réfractaires

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome colorectal.
• Maladie mesurable ou non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Le stade IV ou une maladie récurrente est nécessaire.
• Les participants doivent avoir reçu et progressé ou devenir intolérants à la fluoropyrimidine, l'irinotécan, l'oxaliplatine et le bevacizumab. S'ils sont de type sauvage RAS, les participants doivent avoir reçu et progressé ou devenir intolérants à ce qui précède ainsi qu'aux thérapies contenant du cétuximab ou du panitumumab. Un traitement antérieur par Regorafenib et/ou TAS 102 est autorisé.
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Espérance de vie estimée > 3 mois.

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants :

  • Hémoglobine > 8,0 g/dl
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3 indépendamment du soutien du facteur de croissance
  • Numération plaquettaire > 100 000/mm^3
  • Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique
  • AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5 x la LSN pour les participants potentiels présentant une atteinte hépatique)
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min
• Ne doit pas avoir subi de chimiothérapie, de chirurgie majeure, de thérapie par anticorps monoclonaux ou de thérapie expérimentale dans les 21 jours précédant le début de l'administration d'ibrutinib
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les femmes ménopausées et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse.
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 4 mois pour les femmes et les hommes après la dernière dose du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.
• Doit accepter de ne pas donner de sperme (mâles) ou d'ovules (femelles) pendant et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Doit être capable de comprendre et être disposé à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai. Doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Métastases actives du système nerveux central (SNC). Si les métastases du SNC sont traitées et que les patients sont à l'état initial neurologique pendant au moins 2 semaines avant l'inscription, ils seront éligibles mais auront besoin d'une IRM cérébrale avant l'inscription. Ne pas prendre de corticoïdes ou prendre une dose inférieure à 10 mg par jour.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle ).
• Traitement antérieur par ibrutinib ou d'autres inhibiteurs de la BTK.
• Cancer antérieur ou concomitant dans les 3 ans précédant le début du traitement SAUF pour le cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, le cancer de la peau autre que le mélanome, les tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur envahissant la lamina propre)].
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite B et qui sont négatifs pour l'antigène devront avoir un résultat PCR négatif avant l'inscription. Ceux qui sont positifs à l'antigène de l'hépatite B ou positifs à la PCR seront exclus.
• Cirrhose de Child Pugh B ou C.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de tout grade ou de fonction pulmonaire gravement altérée.
• Toxicité non résolue supérieure au grade CTCAE 1 attribuée à toute thérapie ou procédure antérieure, à l'exclusion de l'alopécie.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'arythmie non contrôlée ou symptomatique, insuffisance cardiaque congestive, toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose avec le médicament à l'étude.
• Incapable d'avaler des gélules ou une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale et/ou inhibant l'absorption de l'intestin grêle, telle que ; syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle ou maladie intestinale inflammatoire mal contrôlée affectant l'intestin grêle.
• Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents (par exemple, la phenprocoumone).
• Nécessite un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et/ou du CYP2D6.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du participant et sa conformité à l'étude.
• Chirurgie majeure ou plaie qui n'a pas complètement cicatrisé dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie en cours dans les 6 mois.