Pembrolizumab w połączeniu z ibrutynibem w zaawansowanym, opornym na leczenie raku jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego.
• Mierzalna lub niemierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Wymagane jest stadium IV lub nawracająca choroba.
• Uczestnicy musieli otrzymać fluoropirymidynę, irynotekan, oksaliplatynę i bewacizumab lub wykazywać nietolerancję na te fluoropirymidynę. W przypadku RAS typu dzikiego uczestnicy powinni otrzymać i wykazać progresję lub nietolerancję na powyższe, jak również terapie zawierające cetuksymab lub panitumumab. Dozwolona jest wcześniejsza terapia regorafenibem i/lub TAS 102.
• Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Szacunkowa długość życia > 3 miesiące.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących kryteriów:

  • Hemoglobina > 8,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm^3 niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu
  • Liczba płytek krwi > 100 000/mm^3
  • Bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego
  • AspAT, ALT i fosfataza zasadowa ≤2,5 razy GGN (≤5 x GGN dla potencjalnych uczestników z zajęciem wątroby)
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
• Nie może przechodzić chemioterapii, poważnego zabiegu chirurgicznego, terapii przeciwciałami monoklonalnymi ani terapii eksperymentalnej w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem podawania ibrutynibu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Kobiety po menopauzie i kobiety sterylizowane chirurgicznie nie muszą poddawać się testowi ciążowemu.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez co najmniej 4 miesiące zarówno dla kobiet, jak i mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.
• Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia (mężczyźni) ani komórek jajowych (samice) w trakcie i do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Musi być w stanie zrozumieć i być gotowym do podpisania pisemnego formularza świadomej zgody. Podpisany formularz świadomej zgody należy odpowiednio uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania. Musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań dotyczących badań.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jeśli przerzuty do OUN są leczone, a stan neurologiczny pacjentów jest wyjściowy przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, będą się kwalifikować, ale przed włączeniem będą wymagać wykonania rezonansu magnetycznego mózgu. Musi być wyłączony z kortykosteroidów lub w dawce mniejszej niż 10 mg na dobę.
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani.
• Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od włączenia. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych ).
• Wcześniejsza terapia ibrutynibem lub innymi inhibitorami BTK.
• Nowotwór występujący w przeszłości lub współistniejący w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia Z WYJĄTKIEM leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 (guz nacieka blaszkę) właściwa)].
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B i ujemnym antygenem przed włączeniem do badania muszą mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatnim wynikiem testu PCR zostaną wykluczone.
• Marskość wątroby typu Child-Pugh B lub C.
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział w badaniu lub ocenę wyników badania.
• Historia lub współistniejąca choroba śródmiąższowa płuc dowolnego stopnia lub ciężkie upośledzenie czynności płuc.
• Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1 wg CTCAE, przypisana jakiemukolwiek wcześniejszemu leczeniu lub zabiegowi, z wyłączeniem łysienia.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana lub objawowa arytmia, zastoinowa niewydolność serca, dowolna choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• niezdolność do połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego i/lub hamująca wchłanianie w jelicie cienkim, taka jak; zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego lub słabo kontrolowana choroba zapalna jelit dotycząca jelita cienkiego.
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem).
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem CYP3A4/5 i/lub CYP2D6.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i jego zgodności z badaniem.
• Poważna operacja lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy.