Pembrolizumabe em combinação com ibrutinibe para câncer colorretal avançado e refratário

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma colorretal.
• Doença mensurável ou não mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Estágio IV ou doença recorrente é necessária.
• Os participantes devem ter recebido e progredido ou se tornado intolerantes a fluoropirimidina, irinotecano, oxaliplatina e bevacizumabe. Se RAS do tipo selvagem, os participantes devem ter recebido e progredido ou se tornado intolerantes ao acima, bem como às terapias contendo cetuximabe ou panitumumabe. A terapia prévia com Regorafenibe e/ou TAS 102 é permitida.
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Expectativa de vida estimada > 3 meses.

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme avaliado pelo seguinte:

  • Hemoglobina > 8,0 g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3 independente do suporte do fator de crescimento
  • Contagem de plaquetas > 100.000/mm^3
  • Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
  • AST, ALT e Fosfatase Alcalina ≤2,5 vezes o LSN (≤5 x LSN para potenciais participantes com envolvimento hepático)
  • Depuração de creatinina ≥ 30 ml/min
• Não deve ter feito quimioterapia, cirurgia de grande porte, terapia com anticorpos monoclonais ou terapia experimental nos 21 dias anteriores ao início da administração de ibrutinibe
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Mulheres na pós-menopausa e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez.
• Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada começando na assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até pelo menos 4 meses para mulheres e homens após a última dose do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
• Deve concordar em não doar esperma (machos) ou óvulos (fêmeas) durante e até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar o formulário de consentimento informado por escrito. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo. Deve estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Se as metástases do SNC forem tratadas e os pacientes estiverem na linha de base neurológica por pelo menos 2 semanas antes da inscrição, eles serão elegíveis, mas precisarão de uma ressonância magnética cerebral antes da inscrição. Deve estar sem corticosteróides ou em uma dose inferior a 10 mg por dia.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um desencadeador externo podem se inscrever.
• Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inscrição. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação ).
• Terapia prévia com ibrutinibe ou outros inibidores de BTK.
• Câncer prévio ou concomitante dentro de 3 anos antes do início do tratamento EXCETO para câncer cervical in situ tratado curativamente, câncer de pele não melanoma, tumores superficiais da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor invade a lâmina próprio)].
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B e que são negativos para o antígeno, precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da inscrição. Aqueles que são positivos para o antígeno da hepatite B ou PCR positivos, serão excluídos.
• Cirrose Child Pugh B ou C.
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• História ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer grau ou função pulmonar gravemente prejudicada.
• Toxicidade não resolvida superior a CTCAE grau 1 atribuída a qualquer terapia ou procedimento anterior, excluindo alopecia.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmia descontrolada ou sintomática, insuficiência cardíaca congestiva, qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4 conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association ou história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose com o medicamento do estudo.
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado, como; síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou doença inflamatória intestinal mal controlada que afeta o intestino delgado.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona).
• Requer tratamento com um forte inibidor de CYP3A4/5 e/ou CYP2D6.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança do participante e sua adesão ao estudo.
• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a inscrição.
• História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonia atual dentro de 6 meses.