Pembrolizumab i kombination med Ibrutinib til avanceret, refraktær kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af kolorektalt adenokarcinom.
• Målbar eller ikke-målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1. Stadium IV eller tilbagevendende sygdom er påkrævet.
• Deltagerne skal have modtaget og udviklet sig gennem eller blevet intolerante over for fluoropyrimidin, irinotecan, oxaliplatin og bevacizumab. Hvis RAS vildtype, skulle deltagerne have modtaget og udviklet sig eller blive intolerante over for ovenstående såvel som cetuximab- eller panitumumab-holdige behandlinger. Forudgående behandling med Regorafenib og/eller TAS 102 er tilladt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0 eller 1.
• Estimeret forventet levetid > 3 måneder.

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ved følgende:

  • Hæmoglobin > 8,0 g/dl
  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm^3 uafhængig af vækstfaktorstøtte
  • Blodpladetal > 100.000/mm^3
  • Total bilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤2,5 gange ULN (≤5 x ULN for potentielle deltagere med leverpåvirkning)
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• Må ikke have haft kemoterapi, større operation, monoklonalt antistofbehandling eller eksperimentel terapi inden for de 21 dage før starten af ​​ibrutinib-administration
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 7 dage før starten af ​​studielægemidlet. Postmenopausale kvinder og kirurgisk steriliserede kvinder er ikke forpligtet til at gennemgå en graviditetstest.
• Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention begyndende ved underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring (ICF) indtil mindst 4 måneder for både kvinder og mænd efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Definitionen af ​​passende prævention vil være baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder.
• Skal acceptere ikke at donere sæd (hanner) eller æg (hun) under og op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Skal kunne forstå og være villig til at underskrive den skriftlige informerede samtykkeerklæring. En underskrevet formular til informeret samtykke skal indhentes på passende vis, inden der gennemføres en prøvespecifik procedure. Skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

• Metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS). Hvis CNS-metastaser behandles, og patienter er ved neurologisk baseline i mindst 2 uger før indskrivning, vil de være berettigede, men vil have brug for en hjerne-MRI før tilmelding. Skal være fri for kortikosteroider eller på en dosis på mindre end 10 mg pr. dag.
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter tilmelding. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Forudgående behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle costimulering eller checkpoint pathways ).
• Tidligere behandling med ibrutinib eller andre BTK-hæmmere.
• Tidligere eller samtidig kræft inden for 3 år før behandlingsstart UNDTAGET kurativt behandlet livmoderhalskræft in situ, ikke-melanom hudkræft, overfladiske blæretumorer [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (carcinoma in situ) og T1 (tumor invaderer lamina propria)].
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS).
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, og som er antigen-negative, skal have et negativt PCR-resultat før tilmelding. De, der er hepatitis B-antigen-positive eller PCR-positive, vil blive udelukket.
• Child Pugh B eller C skrumpelever.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver grad eller alvorligt svækket lungefunktion.
• Uafklaret toksicitet højere end CTCAE grad 1 tilskrevet nogen tidligere behandling eller procedure, undtagen alopeci.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrolleret eller symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis med studielægemidlet.
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption såsom; malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen eller dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, der påvirker tyndtarmen.
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon).
• Kræver behandling med en stærk CYP3A4/5- og/eller CYP2D6-hæmmer.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe deltagerens sikkerhed og hans/hendes overholdelse af undersøgelsen i fare.
• Større operation eller et sår, der ikke er helt helet inden for 4 uger efter tilmelding.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter tilmelding.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis inden for 6 måneder.