Pembrolizumab in combinazione con Ibrutinib per tumori del colon-retto avanzati e refrattari

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma colorettale.
• Malattia misurabile o non misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. È richiesto lo stadio IV o la malattia ricorrente.
• I partecipanti devono aver ricevuto e progredito o diventare intolleranti a fluoropirimidina, irinotecan, oxaliplatino e bevacizumab. Se RAS wild type, i partecipanti avrebbero dovuto ricevere e progredire o diventare intolleranti a quanto sopra così come a terapie contenenti cetuximab o panitumumab. È consentita una precedente terapia con Regorafenib e/o TAS 102.
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• Aspettativa di vita stimata > 3 mesi.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

  • Emoglobina > 8,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita
  • Conta piastrinica > 100.000/mm^3
  • Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤2,5 volte l'ULN (≤5 x ULN per potenziali partecipanti con coinvolgimento epatico)
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
• Non deve aver subito chemioterapia, chirurgia maggiore, terapia con anticorpi monoclonali o terapia sperimentale nei 21 giorni precedenti l'inizio della somministrazione di ibrutinib
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Le donne in post-menopausa e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza.
• Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 4 mesi sia per le femmine che per i maschi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Deve accettare di non donare sperma (maschi) o ovuli (femmine) durante e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio. Deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti di studio.

Criteri di esclusione:

• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). Se le metastasi del sistema nervoso centrale vengono trattate e i pazienti sono al basale neurologico per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, saranno idonei ma avranno bisogno di una risonanza magnetica cerebrale prima dell'arruolamento. Deve essere senza corticosteroidi o con una dose inferiore a 10 mg al giorno.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint ).
• Terapia precedente con ibrutinib o altri inibitori di BTK.
• Tumore precedente o concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento AD ECCEZIONE di carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanoma, tumori superficiali della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)].
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B e che sono negativi all'antigene dovranno avere un risultato PCR negativo prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene dell'epatite B o alla PCR.
• Cirrosi di Child Pugh B o C.
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi grado o funzione polmonare gravemente compromessa.
• Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE attribuita a qualsiasi precedente terapia o procedura, esclusa l'alopecia.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmia incontrollata o sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia, qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Incapace di deglutire le capsule o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue come; sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata che colpisce l'intestino tenue.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone).
• Richiede un trattamento con un forte inibitore del CYP3A4/5 e/o del CYP2D6.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante e la sua partecipazione allo studio.
• Intervento chirurgico importante o ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso entro 6 mesi.