Пембролизумаб в комбинации с ибрутинибом для прогрессирующего, рефрактерного колоректального рака

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы.
• Измеряемое или неизмеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Необходима стадия IV или рецидив заболевания.
• Участники должны были получить и пройти через или стать непереносимыми фторпиримидина, иринотекана, оксалиплатина и бевацизумаба. Если RAS дикого типа, участники должны были получить и прогрессировать или стать непереносимыми к вышеперечисленным, а также к терапии, содержащей цетуксимаб или панитумумаб. Допускается предшествующая терапия регорафенибом и/или TAS 102.
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Предполагаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается следующим образом:

  • Гемоглобин > 8,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3 независимо от поддержки фактора роста
  • Количество тромбоцитов > 100 000/мм^3
  • Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения
  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤2,5 раза выше ВГН (≤5 х ВГН для потенциальных участников с поражением печени)
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин
• Не должно быть химиотерапии, серьезного хирургического вмешательства, терапии моноклональными антителами или экспериментальной терапии в течение 21 дня до начала введения ибрутиниба.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщинам в постменопаузе и хирургически стерилизованным женщинам не требуется проходить тест на беременность.
• Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания формы информированного согласия (ICF) и по крайней мере до 4 месяцев как для женщин, так и для мужчин после приема последней дозы исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• Должен согласиться не сдавать сперму (мужчины) или яйцеклетки (самки) во время и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменную форму информированного согласия. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием. Должен быть готов и способен соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

• Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Если метастазы в ЦНС лечатся и пациенты находятся на исходном неврологическом уровне в течение как минимум 2 недель до включения в исследование, они будут иметь право на участие, но перед включением в исследование им потребуется МРТ головного мозга. Необходимо отказаться от кортикостероидов или принимать дозу менее 10 мг в день.
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
• Предшествующая терапия антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) ).
• Предшествующая терапия ибрутинибом или другими ингибиторами BTK.
• Предыдущий или сопутствующий рак в течение 3 лет до начала лечения, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль прорастает пластинку собственные)].
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В и отрицательные по антигену должны иметь отрицательный результат ПЦР до включения в исследование. Те, у кого положительный антиген гепатита В или положительный результат ПЦР, будут исключены.
• Чайлд-Пью B или C цирроз печени.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию в исследовании или оценке результатов исследования.
• История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени или тяжелое нарушение функции легких.
• Неразрешенная токсичность выше 1 степени CTCAE, связанная с любой предшествующей терапией или процедурой, за исключением алопеции.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Неспособность проглотить капсулы или заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта и/или препятствующие всасыванию в тонком кишечнике, такие как; синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или плохо контролируемое воспалительное заболевание кишечника, поражающее тонкую кишку.
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном).
• Требуется лечение сильным ингибитором CYP3A4/5 и/или CYP2D6.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Любая болезнь или состояние здоровья, которые нестабильны или могут поставить под угрозу безопасность участника и его/ее согласие на участие в исследовании.
• Серьезная операция или рана, которая не полностью зажила в течение 4 недель после регистрации.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после зачисления.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущий пневмонит в течение 6 месяцев.