Pembrolizumab en combinación con ibrutinib para cánceres colorrectales refractarios avanzados

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma colorrectal.
• Enfermedad medible o no medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Se requiere estadio IV o enfermedad recurrente.
• Los participantes deben haber recibido y progresado o volverse intolerantes a fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y bevacizumab. Si el RAS es de tipo salvaje, los participantes deberían haber recibido y progresado o volverse intolerantes a lo anterior, así como a las terapias que contienen cetuximab o panitumumab. Se permite la terapia previa con Regorafenib y/o TAS 102.
• Puntuación de rendimiento 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Esperanza de vida estimada > 3 meses.

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo siguiente:

  • Hemoglobina > 8,0 g/dl
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3 independientemente del apoyo del factor de crecimiento
  • Recuento de plaquetas > 100 000/mm^3
  • Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (ULN) a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
  • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el ULN (≤5 x ULN para posibles participantes con compromiso hepático)
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min
• No debe haber recibido quimioterapia, cirugía mayor, terapia con anticuerpos monoclonales o terapia experimental dentro de los 21 días anteriores al inicio de la administración de ibrutinib.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas y esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo.
• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 4 meses, tanto para mujeres como para hombres, después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
• Debe aceptar no donar esperma (hombres) u óvulos (mujeres) durante y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). Si se tratan las metástasis del SNC y los pacientes se encuentran en la línea de base neurológica durante al menos 2 semanas antes de la inscripción, serán elegibles pero necesitarán una resonancia magnética cerebral antes de la inscripción. Debe estar sin corticosteroides o con una dosis de menos de 10 mg por día.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control) ).
• Terapia previa con ibrutinib u otros inhibidores de BTK.
• Cáncer previo o concurrente dentro de los 3 años previos al inicio del tratamiento, EXCEPTO para cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma, tumores superficiales de vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propio)].
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos y antígenos negativos deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de hepatitis B positivo o PCR positivo.
• Cirrosis infantil Pugh B o C.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier grado o función pulmonar severamente dañada.
• Toxicidad no resuelta superior al grado 1 de CTCAE atribuida a cualquier tratamiento o procedimiento previo, excluida la alopecia.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmia no controlada o sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según la definición de la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis con el fármaco del estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal y/o inhiba la absorción en el intestino delgado, como; síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecta al intestino delgado.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumón).
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4/5 y/o CYP2D6.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del participante y su cumplimiento en el estudio.
• Cirugía mayor o una herida que no haya cicatrizado por completo dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual dentro de los 6 meses.