Studie IV VTS-270 pro dětskou jaterní chorobu spojenou s Niemann-Pickovou chorobou, typ C
Studie fáze 1/2a léčby 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem u dětského jaterního onemocnění spojeného s Niemann-Pickovou chorobou typu C
Niemann-Pickova choroba, typ C (NPC) je letální, autozomálně recesivní, lysozomální střádavá porucha charakterizovaná neurodegenerací v raném dětství a smrtí v dospívání. NPC je výsledkem mutace buď Niemann-Pick C1 nemoci (NPC1) (~95 % případů) nebo NPC2 genů. NPC je charakterizováno endolysozomálním ukládáním neesterifikovaného cholesterolu a lipidů jak v centrálním nervovém systému, tak v periferních tkáních, jako jsou játra. Jedinci s NPC vykazují progresivní úpadek centrálního nervového systému včetně neschopnosti koordinovat rovnováhu, chůzi, pohyby končetin a očí. Akutní onemocnění jater v období novorozenců/kojenců je často pozorováno, ale následně odezní. Chronické, subklinické onemocnění jater však přetrvává. Intratekální 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin (HP-β-CD, VTS-270) se ukázal jako účinný při snižování příznaků a prodlužování života na zvířecích modelech a údaje z fáze 1/2a podporují účinnost u pacientů s NPC1. VTS-270 se také ukázal jako účinný při léčbě onemocnění jater u NPC1 kočky.
Tato otevřená studie fáze 1/2a s více stoupajícími dávkami vyhodnotí, zda je VTS-270 podávaný intravenózně účinný při léčbě akutního onemocnění jater u kojenců s NPC1.
Přehled studie
Detailní popis
V první fázi studie budou kojenci léčeni celkem 6 týdnů, přičemž léčba bude probíhat dvakrát týdně. Kojenci budou přijati na jednotku intenzivní péče pro novorozence (NICU) na první týden léčby. Postupy během prvního týdne studie budou zahrnovat odběry krve pro genetické testování, klinické a výzkumné odběry krve, odběr moči, ultrazvuk břicha, umístění periferního zaváděného centrálního katetru (PICC), screening sluchu a první dvě IV infuze VTS-270 prostřednictvím linii PICC. Týdny 2-6 budou probíhat ambulantně. Během týdne 2-6 bude dítě dostávat 2 dávky týdně VTS-270 s odběry krve a moči během týdnů 2, 4 a 6. Linka PICC bude odstraněna po poslední infuzi.
Subjektům, které prokáží významné snížení buď biomarkeru trihydroxycholanové kyseliny konjugované s glycinem nebo sérového bilirubinu (poměr přímý bilirubin nebo přímý bilirubin:celkový bilirubin), bude umožněn přechod do druhé fáze studie, otevřené fáze v délce šesti měsíců který IV VTS-270 bude podáván měsíčně celkem v šesti dávkách. 1.-6. měsíc proběhnou ambulantně. Postupy během druhé fáze zahrnují měsíční zavedení intravenózní linky. Po každé měsíční návštěvě bude intravenózní linka odstraněna.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 0 až 6 měsíců v době zápisu, obě pohlaví a jakákoli rasa/etnická příslušnost.
Diagnostika NPC (buď NPC1 nebo NPC2) na základě splnění kterékoli z následujících podmínek:
A. Dvě mutace NPC1/NPC2 nebo B. Jedna mutace NPC1/NPC2 a pozitivní test NPC biochemického markeru (oxysterol nebo biomarker žlučových kyselin) Mutace budou interpretovány pomocí pokynů American College of Medical Genetics pro interpretaci variant sekvencí (2015 ) a testování musí být provedeno v laboratoři s certifikací CLIA.
- Subjekty s průkazem jaterního onemocnění souvisejícího s NPC, jak je definováno přímým bilirubinem (DB) >2 mg/dl nebo poměrem DB/celkový bilirubin >0,2.
- Schopnost cestovat na výzkumné místo.
- Ochota podílet se na všech aspektech návrhu studie včetně sériových odběrů krve.
- Rodič / opatrovník musí poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Vzhledem k věkovému rozmezí určenému k zahrnutí nebude souhlas možný.
Kritéria vyloučení:
- Věk > 6 měsíců v době zápisu do studie.
- Zdravotní stav (jako je klinicky významná krvácivá diatéza nebo důkaz suprese imunity), který podle názoru zkoušejícího vylučuje zavedení intravenózního katétru
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1 500 na mikrolitr.
- Počet krevních destiček méně než 75 000 na mikrolitr.
- Těžká neonatální encefalopatie v anamnéze podle SIBEN (Skóre Iberoamerické společnosti neonatologie) včetně úrovně vědomí jako stupor/koma, nepřítomnost spontánní aktivity, decerebrované držení těla, ochablý tonus, nepřítomné sání, nepřítomné moro, odkloněná/nereaktivní zornice, nedostatek srdce variabilita frekvence, apnoe a vzácné záchvaty.
- Subjekty, které podle názoru zkoušejících nejsou schopny dodržovat protokol nebo mají specifické zdravotní problémy, které by potenciálně zvýšily riziko účasti. Mezi příklady neschopnosti splnit podmínky patří neochota přestěhovat se nebo cestovat na místo studie, podezření na nedodržení studijních postupů, chování, které ohrožuje bezpečnost nebo zabezpečení dat nebo zaměstnanců studie, a další příčiny neschopnosti vyhovět.
- Souběžná účast v jiné výzkumné studii léčiv.
- Anamnéza onemocnění ledvin nebo známky akutního poškození ledvin definované jako sérový kreatinin vyšší než 1,5 mg/dl nebo zvýšení alespoň o 0,2–0,3 mg/dl za den.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: IV adrabetadex (VTS-270) pro kojence NPC1
Fáze 1: Frekvence dávkování bude dvakrát týdně podávána periferně zavedeným centrálním katetrem (PICC) po dobu šesti týdnů, celkem 12 podání. Dávky 3-12 budou probíhat ambulantně. Studované dávky jsou 500 a 1000 mg/kg. Šest subjektů bude studováno na každé úrovni dávky. Skupina 1: Subjekty 1-6 budou dostávat 500 mg/kg Skupina 2: Subjekty 7-12 budou dostávat 1000 mg/kg Subjekty, které vykazují významné snížení buď biomarkeru trihydroxycholanové kyseliny konjugované s glycinem nebo sérového bilirubinu (přímý bilirubin nebo přímý bilirubin: poměr celkového bilirubinu) bude umožněn přechod do druhé fáze studie, otevřené fáze trvající šest měsíců. V této fázi studie bude frekvence dávkování měsíčně s IV VTS-270 podávaným prostřednictvím periferního IV přístupu po dobu šesti měsíců, celkem šest podání. |
VTS-270 (2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrin) bude podáván intravenózně za účelem specifického cílení na jaterní onemocnění. V první fázi studie bude frekvence dávkování dvakrát týdně s intravenózním adrabetadexem (VTS-270) po dobu šesti týdnů, celkem tedy 12 podání. Subjekty budou na každé návštěvě studie hodnoceny na přítomnost nežádoucích účinků. Studované dávky budou 500 a 1000 mg/kg. Na každé úrovni dávky bude studováno šest subjektů. Kohorta 1: Subjekty 1-6, 500 mg/kg Kohorta 2: Subjekty 7-12, 1000 mg/kg
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinnost přípravku Adrabetadex (VTS-270) ke snížení hladin konjugované žlučové kyseliny v plazmě, známé jako 5α-cholanová kyselina-3β, 5α, 6β-triol N-(karboxymethyl)-amid
Časové okno: Fáze 1: 6 týdnů; Fáze 2: 6 měsíců
|
Tato žlučová kyselina, 5α-cholanová kyselina-3β, 5α, 6β-triol N-(karboxymethyl)-amid, je zvýšená >99 % u subjektů s NPC1, je z velké části produkována v játrech, a proto poskytuje biochemické měřítko oxidovatelného lysozomálního neesterifikovaného cholesterolu v jaterní tkáni.
Primární výsledná míra v 1. fázi studie je změna plazmatických hladin 5α-cholanové kyseliny-3β, 5α, 6β-triol N-(karboxymethyl)-amidu měřených v nanogramech/ml od výchozího stavu do 6 týdnů.
Primární výsledná míra ve 2. fázi studie je změna plazmatických hladin 5α-cholanové kyseliny-3β, 5α, 6β-triol N-(karboxymethyl)-amidu měřených v nanogramech/ml od 6 týdnů do konce 6měsíčního léčebného období.
|
Fáze 1: 6 týdnů; Fáze 2: 6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vliv léku na sérové transaminázy
Časové okno: Fáze 1: 6 týdnů; Fáze 2: 6 měsíců
|
Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) jsou zvýšené při poruše funkce jater.
Výsledný ukazatel v první fázi studie je změna hladin ALT a AST od výchozího stavu do 6 týdnů. Výsledný ukazatel ve druhé fázi studie je změna hladin ALT a AST od 6 týdnů do konce 6měsíčního léčebného období. |
Fáze 1: 6 týdnů; Fáze 2: 6 měsíců
|
|
Snížení objemu jater a/nebo sleziny
Časové okno: Fáze 1: 6 týdnů; Fáze 2: 6 měsíců
|
Ultrazvuk břicha. Výslednou mírou v první fázi studie je změna objemu jater a/nebo sleziny od výchozí hodnoty do 6 týdnů. Výslednou mírou ve druhé fázi studie je změna objemu jater a/nebo sleziny od 6 týdnů do konce 6měsíčního léčebného období. Byli jsme schopni shromáždit pouze údaje o objemu sleziny, protože radiolog uvedl, že nemohl přesně získat údaje o objemu jater. Kontaktní radiolog pro tento protokol opustil instituci, což zastavilo veškerou další práci na ultrazvukových objemech jater. Žádný ze zbývajících radiologických kolegů neměl čas pokračovat. Objemy jater pro toto měření již nikdy nebudou získány. |
Fáze 1: 6 týdnů; Fáze 2: 6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Patricia I Dickson, MD, Washington University School of Medicine
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Metabolismus, vrozené chyby
- Genetické choroby, vrozené
- Metabolické choroby
- Lymfatická onemocnění
- Poruchy metabolismu lipidů
- Lysozomální střádavá onemocnění
- Nemoci mozku, metabolické, vrozené
- Nemoci mozku, Metabolické
- Metabolismus lipidů, vrozené chyby
- Lysozomální střádavá onemocnění, nervový systém
- Histiocytóza, non-Langerhansovy buňky
- Histiocytóza
- Sfingolipidózy
- Lipidózy
- Vrozené, dědičné a neonatální nemoci a abnormality
- Nutriční a metabolické nemoci
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Niemann-Pickovy choroby
- Niemann-Pickova choroba, typ C
- Dietní uhlohydráty
- Uhlohydráty
- Polycyklické sloučeniny
- Polysacharidy
- Makrocyklické sloučeniny
- Cyklodextriny
- Dextriny
- Škrob
- Glucans
- beta-cyklodextriny
- 2-Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin
Další identifikační čísla studie
- 201708114
- 5U01HD090845-04 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .