Estudo de IV VTS-270 para Doença Hepática Infantil Associada à Doença de Niemann-Pick, Tipo C
Estudo de fase 1/2a da terapia com 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para doença hepática infantil associada à doença de Niemann-Pick, tipo C
A doença de Niemann-Pick, tipo C (NPC) é um distúrbio de armazenamento lisossômico letal, autossômico recessivo, caracterizado por neurodegeneração na primeira infância e morte na adolescência. O NPC resulta da mutação da doença de Niemann-Pick C1 (NPC1) (~95% dos casos) ou dos genes NPC2. O NPC é caracterizado pelo armazenamento endolisossomal de colesterol não esterificado e lipídios tanto no sistema nervoso central quanto em tecidos periféricos, como o fígado. Indivíduos com NPC demonstram declínio progressivo do sistema nervoso central, incluindo incapacidade de coordenar o equilíbrio, a marcha, os movimentos das extremidades e dos olhos. A doença hepática aguda no período recém-nascido/lactente é freqüentemente observada, mas posteriormente se resolve. No entanto, a doença hepática crônica e subclínica persiste. A 2-Hidroxipropil-β-Ciclodextrina intratecal (HP-β-CD, VTS-270) provou ser eficaz na redução dos sinais e no prolongamento da vida em modelos animais e os dados da Fase 1/2a suportam a eficácia em pacientes com NPC1. O VTS-270 também demonstrou ser eficaz no tratamento de doenças hepáticas no gato NPC1.
Este estudo de fase 1/2a, aberto, de múltiplas doses ascendentes avaliará se o VTS-270 administrado por via intravenosa é eficaz no tratamento de doença hepática aguda em lactentes NPC1.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Na primeira fase do estudo, os bebês serão tratados por um total de 6 semanas, tratados duas vezes por semana. Os bebês serão internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) durante a primeira semana de tratamento. Os procedimentos durante a primeira semana do estudo incluirão coletas de sangue para testes genéticos, coletas de sangue clínicas e de pesquisa, coleta de urina, ultrassom abdominal, colocação de cateter central inserido periférico (PICC), triagem auditiva e as duas primeiras infusões IV VTS-270 por meio de a linha PICC. As semanas 2-6 ocorrerão em nível ambulatorial. Durante a semana 2-6, a criança receberá 2 doses por semana de VTS-270 com coleta de sangue e coleta de urina durante as semanas 2, 4 e 6. A linha PICC será removida após a infusão final.
Os indivíduos que demonstrarem redução significativa no biomarcador de ácido trihidroxicolânico conjugado com glicina ou na bilirrubina sérica (bilirrubina direta ou bilirrubina direta: proporção de bilirrubina total) poderão passar para a segunda fase do estudo, uma fase aberta de seis meses de duração em qual IV VTS-270 será administrado mensalmente para um total de seis doses. Os procedimentos do mês 1-6 ocorrerão em nível ambulatorial. Os procedimentos durante a segunda fase incluem uma colocação mensal de linha intravenosa. Após cada visita mensal, a linha intravenosa será removida.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Missouri
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- St. Louis Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade de 0 a 6 meses de idade no momento da inscrição, ambos os sexos e qualquer raça/etnia.
Diagnóstico de NPC (seja NPC1 ou NPC2) com base no atendimento de qualquer uma das duas condições a seguir:
A. Duas mutações NPC1/NPC2, ou B. Uma mutação NPC1/NPC2 e um teste de marcador bioquímico NPC positivo (oxisterol ou biomarcador de ácido biliar) As mutações serão interpretadas usando as diretrizes do American College of Medical Genetics para a interpretação de variantes de sequência (2015 ) e os testes devem ser realizados por um laboratório certificado pela CLIA.
- Indivíduos com evidência de doença hepática relacionada a NPC, conforme definido por bilirrubina direta (DB) >2 mg/dL ou razão DB/bilirrubina total >0,2.
- Capacidade de viajar para um local de pesquisa.
- Disposto a participar de todos os aspectos do desenho do estudo, incluindo coletas seriadas de sangue.
- Os pais/responsáveis devem fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo. Devido à faixa etária pretendida para inclusão, não será possível o assentimento.
Critério de exclusão:
- Idade > 6 meses no momento da inscrição no estudo.
- Uma condição médica (como diátese hemorrágica clinicamente significativa ou evidência de imunossupressão) que, na opinião do investigador, impeça a colocação de um cateter intravenoso
- Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 1.500 por microlitro.
- Uma contagem de plaquetas inferior a 75.000 por microlitro.
- História de encefalopatia neonatal grave, de acordo com SIBEN (Score of the Iberoamerican Society of Neonatology), incluindo nível de consciência como estupor/coma, atividade espontânea ausente, postura descerebrada, tônus flácido, sucção ausente, moro ausente, pupilas desviadas/não reativas, falta de coração variabilidade da frequência, apnéia e convulsões infrequentes.
- Indivíduos que, na opinião dos investigadores, são incapazes de cumprir o protocolo ou têm problemas de saúde específicos que poderiam aumentar potencialmente o risco de participação. Exemplos de incapacidade de cumprir incluem falta de vontade de se mudar ou viajar para um local de estudo, suspeita de não conformidade com os procedimentos do estudo, comportamento que põe em risco a segurança dos dados ou da equipe do estudo e outras causas de incapacidade de cumprir.
- Participação simultânea em outro teste de medicamento em investigação.
- História de doença renal ou evidência de lesão renal aguda definida como creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL ou um aumento de pelo menos 0,2-0,3 mg/dL por dia.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Adrabetadex IV (VTS-270) para bebês NPC1
Fase 1: A frequência da dosagem será administrada duas vezes por semana através de um cateter central de inserção periférica (PICC) durante seis semanas, para um total de 12 administrações. As doses 3-12 ocorrerão em regime ambulatorial. As doses a serem estudadas são 500 e 1000 mg/kg. Seis assuntos serão estudados em cada nível de dose. Coorte 1: Os indivíduos 1-6 receberão 500 mg/kg Coorte 2: Os indivíduos 7-12 receberão 1.000 mg/kg Indivíduos que demonstram redução significativa no biomarcador de ácido triidroxicolânico conjugado com glicina ou na bilirrubina sérica (bilirrubina direta ou bilirrubina direta: proporção de bilirrubina total) poderão passar para a segunda fase do estudo, uma fase aberta com duração de seis meses. Nesta fase do estudo, a frequência de dosagem será mensal com VTS-270 IV administrado via acesso IV periférico por seis meses para um total de seis administrações. |
O VTS-270 (2-Hidroxipropil-Beta-Ciclodextrina) será administrado por via intravenosa para atingir especificamente a doença hepática. Na primeira fase do estudo, a frequência de administração será duas vezes por semana com adrabetadex IV (VTS-270) durante seis semanas, totalizando 12 administrações. Os sujeitos serão avaliados em cada visita do estudo para detetar evidências de efeitos adversos. As doses a serem estudadas são de 500 e 1000 mg/kg. Seis sujeitos serão estudados em cada nível de dose. Cohorte 1: Sujeitos 1-6, 500 mg/kg Cohorte 2: Sujeitos 7-12, 1000 mg/kg
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia do Adrabetadex (VTS-270) na Redução dos Níveis Plasmáticos de um Ácido Biliar Conjugado, Conhecido como 5α-colânico-3β, 5α, 6β-triol N-(Carboximetil)-Amida
Prazo: Fase 1: 6 semanas; Fase 2: 6 meses
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Este ácido biliar, ácido 5α-colânico-3β, 5α, 6β-triol N-(carboximetil)-amida, está elevado em >99% dos indivíduos com NPC1, é maioritariamente gerado no fígado e, portanto, fornece uma medida bioquímica do colesterol não esterificado oxidável nos lisossomas do tecido hepático.
A medida de resultado primária na fase 1 do estudo é a alteração nos níveis plasmáticos de ácido 5α-colânico-3β, 5α, 6β-triol N-(carboximetil)-amida medidos em nanogramas/ml desde a linha de base até às 6 semanas.
A medida de resultado primária na fase 2 do estudo é a alteração nos níveis plasmáticos de ácido 5α-colânico-3β, 5α, 6β-triol N-(carboximetil)-amida medidos em nanogramas/ml desde as 6 semanas até ao final do período de tratamento de 6 meses.
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Fase 1: 6 semanas; Fase 2: 6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeito do Medicamento nas Transaminases Séricas
Prazo: Fase 1: 6 semanas; Fase 2: 6 meses
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A Alanina Aminotransferase (ALT) e a Aspartato Aminotransferase (AST) estão elevadas com disfunção hepática.
A medida de resultado na fase 1 do estudo é a alteração dos níveis de ALT e AST desde a linha de base até às 6 semanas.
A medida de resultado na fase 2 do estudo é a alteração dos níveis de ALT e AST desde as 6 semanas até ao final do período de tratamento de 6 meses.
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Fase 1: 6 semanas; Fase 2: 6 meses
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Redução dos Volumes Hepáticos e/ou Esplénicos
Prazo: Fase 1: 6 semanas; Fase 2: 6 meses
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Ultrassonografia abdominal. A medida de resultado na fase 1 do estudo é a alteração dos volumes do fígado e/ou do baço desde o início até às 6 semanas. A medida de resultado na fase 2 do estudo é a alteração dos volumes do fígado e/ou do baço desde as 6 semanas até ao final do período de tratamento de 6 meses. Só conseguimos recolher dados sobre o volume do baço porque o radiologista informou que não conseguia obter dados precisos sobre o volume do fígado. O radiologista de contacto para este protocolo deixou a instituição, interrompendo qualquer trabalho adicional sobre os volumes do fígado por ultrassonografia. Nenhum dos colegas radiologistas restantes teve tempo para avançar. Os volumes do fígado nunca serão obtidos para esta medida no futuro. |
Fase 1: 6 semanas; Fase 2: 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Patricia I Dickson, MD, Washington University School of Medicine
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Metabólicas
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios do metabolismo lipídico
- Doenças de Armazenamento Lisossomal
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Metabolismo Lipídico, Erros Inatos
- Doenças do Armazenamento Lisossomal, Sistema Nervoso
- Histiocitose, Não Células de Langerhans
- Histiocitose
- Esfingolipidoses
- Lipidoses
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Doenças hemic e linfáticas
- Doenças de Niemann-Pick
- Doença de Niemann-Pick, Tipo C
- Carboidratos alimentares
- Carboidratos
- Compostos policíclicos
- Polissacarídeos
- Compostos macrocíclicos
- Ciclodextrinas
- Dextrinas
- Amido
- Glucanos
- beta-Ciclodextrinas
- 2-Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
Outros números de identificação do estudo
- 201708114
- 5U01HD090845-04 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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