Undersøgelse af IV VTS-270 for infantil leversygdom associeret med Niemann-Pick sygdom, type C
Fase 1/2a-undersøgelse af 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin-terapi til infantil leversygdom associeret med Niemann-Pick-sygdom, type C
Niemann-Picks sygdom, type C (NPC) er en dødelig, autosomal recessiv, lysosomal oplagringsforstyrrelse karakteriseret ved neurodegeneration i den tidlige barndom og død i teenageårene. NPC er resultatet af mutation af enten Niemann-Pick C1 sygdom (NPC1) (~95% af tilfældene) eller NPC2 gener. NPC er karakteriseret ved endolysosomal opbevaring af uesterificeret kolesterol og lipider i både centralnervesystemet og perifere væv såsom leveren. Personer med NPC viser progressivt fald i centralnervesystemet, herunder manglende evne til at koordinere balance, gang, ekstremiteter og øjenbevægelser. Akut leversygdom i nyfødt-/spædbarnsperioden ses hyppigt, men forsvinder efterfølgende. Imidlertid fortsætter kronisk, subklinisk leversygdom. Intratekal 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HP-β-CD, VTS-270) har vist sig effektiv til at reducere tegnene og forlænge levetiden i dyremodeller og fase 1/2a-data understøtter effektivitet hos NPC1-patienter. VTS-270 har også vist sig at være effektiv til behandling af leversygdom hos NPC1-katten.
Denne fase 1/2a, åben-label, multipel stigende dosis-forsøg vil evaluere, om VTS-270 administreret intravenøst er effektiv til behandling af akut leversygdom hos NPC1-spædbørn.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
I første fase af undersøgelsen vil spædbørn blive behandlet i i alt 6 uger, behandlet to gange om ugen. Spædbørn vil blive indlagt på Neonatal Intensive Care Unit (NICU) i den første uge af behandlingen. Procedurerne i den første uge af undersøgelsen vil omfatte blodudtagninger til genetisk testning, kliniske og forskningsmæssige blodudtagninger, urinopsamling, abdominal ultralyd, placering af perifert indsat centralt kateter (PICC), hørescreening og de første to IV VTS-270-infusioner gennem PICC-linjen. Uge 2-6 vil ske ambulant. I uge 2-6 vil spædbarnet modtage 2 doser om ugen af VTS-270 med blodudtagninger og urinopsamling i uge 2, 4 og 6. PICC linje vil blive fjernet efter den endelige infusion.
Forsøgspersoner, der viser signifikant reduktion enten i den glycin-konjugerede trihydroxycholansyre-biomarkør eller serumbilirubin (direkte bilirubin eller direkte bilirubin: total bilirubin-forhold), vil få lov til at krydse over i anden fase af undersøgelsen, en åben fase af seks måneders varighed i hvor IV VTS-270 vil blive administreret månedligt i i alt seks doser. Måned 1-6 procedurer vil finde sted på ambulant basis. Procedurer under anden fase inkluderer en månedlig intravenøs linjeplacering. Efter hvert månedligt besøg vil den intravenøse slange blive fjernet.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder 0 til 6 måneder på tidspunktet for tilmelding, begge køn og enhver race/etnicitet.
Diagnose af NPC (enten NPC1 eller NPC2) baseret på opfyldelse af en af de to følgende betingelser:
A. To NPC1/NPC2-mutationer eller B. En NPC1/NPC2-mutation og en positiv NPC biokemisk markør (oxysterol- eller galdesyrebiomarkør) test Mutationer vil blive fortolket ved hjælp af American College of Medical Genetics retningslinjer for fortolkning af sekvensvarianter (2015) ) og test skal udføres af et CLIA-certificeret laboratorium.
- Forsøgspersoner med tegn på NPC-relateret leversygdom som defineret ved direkte bilirubin (DB) >2mg/dL eller DB/total bilirubin ratio >0,2.
- Evne til at rejse til et forskningssted.
- Villig til at deltage i alle aspekter af forsøgsdesign inklusive serieblodsamlinger.
- Forældre/værge skal give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen. På grund af det aldersinterval, der er beregnet til inklusion, er samtykke ikke muligt.
Ekskluderingskriterier:
- Alder > 6 måneder på tidspunktet for tilmelding til forsøget.
- En medicinsk tilstand (såsom klinisk signifikant blødningsdiatese eller tegn på immunsuppression), der efter investigatorens mening udelukker anbringelse af et intravenøst kateter
- Et absolut neutrofiltal (ANC) på mindre end 1.500 pr. mikroliter.
- Et blodpladetal mindre end 75.000 pr. mikroliter.
- Anamnese med svær neonatal encefalopati, pr. SIBEN (Score of the Iberoamerican Society of Neonatology) inklusive bevidsthedsniveau som stupor/koma, fraværende spontan aktivitet, decerebrat kropsholdning, slap tonus, fraværende sug, fraværende moro, afledte/ikke-reaktive pupiller, mangel på hjerte frekvensvariabilitet, apnø og sjældne anfald.
- Forsøgspersoner, som efter efterforskernes mening ikke er i stand til at overholde protokollen eller har specifikke helbredsproblemer, som potentielt ville øge risikoen for deltagelse. Eksempler på manglende evne til at overholde omfatter manglende vilje til at flytte eller rejse til et undersøgelsessted, mistanke om manglende overholdelse af undersøgelsesprocedurer, adfærd, der bringer sikkerheden eller sikkerheden for dataene eller undersøgelsespersonalet i fare og andre årsager til manglende evne til at overholde.
- Samtidig deltagelse i et andet lægemiddelforsøg.
- Anamnese med nyresygdom eller tegn på akut nyreskade defineret som serumkreatinin større end 1,5 mg/dL eller en stigning på mindst 0,2-0,3 mg/dL om dagen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: IV adrabetadex (VTS-270) til NPC1-spædbørn
Fase 1: Doseringshyppigheden vil blive administreret to gange om ugen via et perifert indsat centralt kateter (PICC) i seks uger for i alt 12 indgivelser. Doser 3-12 vil forekomme som ambulant. Doser, der skal undersøges, er 500 og 1000 mg/kg. Seks forsøgspersoner vil blive undersøgt på hvert dosisniveau. Kohorte 1: Forsøgspersoner 1-6 vil modtage 500 mg/kg Kohorte 2: Forsøgspersoner 7-12 vil modtage 1000 mg/kg Forsøgspersoner, der viser signifikant reduktion enten i den glycin-konjugerede trihydroxycholansyre-biomarkør eller serumbilirubin (direkte bilirubin eller direkte bilirubin: total bilirubin ratio) får lov til at krydse over i anden fase af undersøgelsen, en åben fase af seks måneders varighed. I denne fase af undersøgelsen vil doseringshyppigheden være månedlig med IV VTS-270 administreret via perifer IV-adgang i seks måneder for i alt seks administrationer. |
VTS-270 (2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin) vil blive administreret intravenøst for specifikt at målrette leversygdom. I den første fase af studiet vil doseringsfrekvensen være to gange om ugen med IV adrabetadex (VTS-270) i seks uger for i alt 12 administrationer. Deltagere vil blive evalueret ved hvert studiebesøg for tegn på bivirkninger. Doser, der skal undersøges, er 500 og 1000 mg/kg. Seks deltagere vil blive undersøgt på hvert dosisniveau. Kohorte 1: Deltagere 1-6, 500 mg/kg Kohorte 2: Deltagere 7-12, 1000 mg/kg
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektiviteten af Adrabetadex (VTS-270) til at reducere plasmaniveauer af en konjugeret galdesyre, kendt som 5α-cholansyre-3β,5α,6β-triol N-(karboxymetyl)-amid
Tidsramme: Fase 1: 6 uger; Fase 2: 6 måneder
|
Denne galdesyre, 5α-cholansyre-3β, 5α, 6β-triol N-(carboxymethyl)-amid, er forhøjet hos >99 % af NPC1-personer, dannes hovedsageligt i leveren og giver derfor et biokemisk mål for oxiderbart lysosomalt uesterificeret kolesterol i levervæv.
Primære resultatparameter i fase 1 af studiet er ændringen i plasmaniveauer af 5α-cholansyre-3β, 5α, 6β-triol N-(carboxymethyl)-amid målt i nanogram/ml fra baseline til 6 uger.
Primære resultatparameter i fase 2 af studiet er ændringen i plasmaniveauer af 5α-cholansyre-3β, 5α, 6β-triol N-(carboxymethyl)-amid målt i nanogram/ml fra 6 uger til afslutningen af den 6-måneders behandlingsperiode.
|
Fase 1: 6 uger; Fase 2: 6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effekten af lægemidlet på serumtransaminaser
Tidsramme: Fase 1: 6 uger; Fase 2: 6 måneder
|
Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) er forhøjede ved leverdysfunktion.
Resultatmålet i fase 1 af undersøgelsen er ændringen i ALT- og AST-niveauer fra baseline til 6 uger.
Resultatmålet i fase 2 af undersøgelsen er ændringen i ALT- og AST-niveauer fra 6 uger til slutningen af den 6-måneders behandlingsperiode.
|
Fase 1: 6 uger; Fase 2: 6 måneder
|
|
Reduktion af lever- og/eller mæltevolumina
Tidsramme: Fase 1: 6 uger; Fase 2: 6 måneder
|
Abdominal ultralyd. Vi var kun i stand til at indsamle miltvolumendata, fordi radiologen rapporterede, at de ikke kunne opnå levervolumendata nøjagtigt. |
Fase 1: 6 uger; Fase 2: 6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Patricia I Dickson, MD, Washington University School of Medicine
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Metabolisme, medfødte fejl
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Metaboliske sygdomme
- Lymfesygdomme
- Lipidmetabolismeforstyrrelser
- Lysosomale opbevaringssygdomme
- Hjernesygdomme, metaboliske, medfødte
- Hjernesygdomme, metaboliske
- Lipidmetabolisme, medfødte fejl
- Lysosomale opbevaringssygdomme, nervesystemet
- Histiocytose, ikke-langerhans-celle
- Histiocytose
- Sphingolipidoser
- Lipidoser
- Medfødte, arvelige og neonatale sygdomme og abnormiteter
- Ernæringsmæssige og metaboliske sygdomme
- Hemiske og lymfatiske sygdomme
- Niemann-Pick Sygdomme
- Niemann-Pick sygdom, type C
- Diætkulhydrater
- Kulhydrater
- Polycykliske forbindelser
- Polysaccharider
- Makrocykliske forbindelser
- Cyclodextriner
- Dextrins
- Stivelse
- Glukaner
- beta-Cyclodextriner
- 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
Andre undersøgelses-id-numre
- 201708114
- 5U01HD090845-04 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .