Studio di IV VTS-270 per malattia epatica infantile associata a malattia di Niemann-Pick, tipo C
Studio di fase 1/2a sulla terapia con 2-idrossipropil-beta-ciclodestrina per la malattia epatica infantile associata alla malattia di Niemann-Pick, tipo C
La malattia di Niemann-Pick, tipo C (NPC) è una letale, autosomica recessiva, malattia da accumulo lisosomiale caratterizzata da neurodegenerazione nella prima infanzia e morte nell'adolescenza. L'NPC deriva dalla mutazione dei geni della malattia di Niemann-Pick C1 (NPC1) (~ 95% dei casi) o NPC2. L'NPC è caratterizzato dall'accumulo endolisosomiale di colesterolo e lipidi non esterificati sia nel sistema nervoso centrale che nei tessuti periferici come il fegato. Gli individui con NPC mostrano un progressivo declino del sistema nervoso centrale inclusa l'incapacità di coordinare l'equilibrio, l'andatura, le estremità e i movimenti oculari. La malattia epatica acuta nel periodo neonatale/infantile è frequentemente osservata, ma successivamente si risolve. Tuttavia, l'epatopatia cronica subclinica persiste. La 2-idrossipropil-β-ciclodestrina intratecale (HP-β-CD, VTS-270) si è dimostrata efficace nel ridurre i segni e nel prolungare la vita nei modelli animali e i dati di Fase 1/2a supportano l'efficacia nei pazienti con NPC1. VTS-270 ha anche dimostrato di essere efficace nel trattamento delle malattie del fegato nel gatto NPC1.
Questo studio di fase 1/2a, in aperto, con dosi multiple ascendenti valuterà se VTS-270 somministrato per via endovenosa è efficace nel trattamento della malattia epatica acuta nei neonati NPC1.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Nella prima fase dello studio, i neonati saranno trattati per un totale di 6 settimane, trattati due volte a settimana. I neonati saranno ammessi all'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) per la prima settimana di trattamento. Le procedure durante la prima settimana dello studio includeranno prelievi di sangue per test genetici, prelievi di sangue clinici e di ricerca, raccolta delle urine, ecografia addominale, posizionamento del catetere centrale inserito periferico (PICC), screening dell'udito e le prime due infusioni IV di VTS-270 attraverso la linea PICC. Le settimane 2-6 si svolgeranno su base ambulatoriale. Durante la settimana 2-6, il bambino riceverà 2 dosi a settimana di VTS-270 con prelievi di sangue e raccolta delle urine durante le settimane 2, 4 e 6. La linea PICC verrà rimossa dopo l'infusione finale.
I soggetti che dimostrano una riduzione significativa del biomarcatore dell'acido triidrossicolanico coniugato con glicina o della bilirubina sierica (bilirubina diretta o bilirubina diretta: rapporto bilirubina totale) potranno passare alla seconda fase dello studio, una fase in aperto della durata di sei mesi in quale IV VTS-270 sarà somministrato mensilmente per un totale di sei dosi. Le procedure del mese 1-6 si svolgeranno su base ambulatoriale. Le procedure durante la seconda fase includono un posizionamento mensile di una linea endovenosa. Dopo ogni visita mensile, la linea endovenosa verrà rimossa.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Missouri
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St Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
- St. Louis Children's Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età da 0 a 6 mesi al momento dell'iscrizione, entrambi i sessi e qualsiasi razza/etnia.
Diagnosi di NPC (NPC1 o NPC2) basata sul soddisfacimento di una delle due seguenti condizioni:
A. Due mutazioni NPC1/NPC2, o B. Una mutazione NPC1/NPC2 e un test positivo per il marcatore biochimico NPC (ossisterolo o biomarcatore degli acidi biliari) Le mutazioni saranno interpretate utilizzando le linee guida dell'American College of Medical Genetics per l'interpretazione delle varianti di sequenza (2015 ) e i test devono essere eseguiti da un laboratorio certificato CLIA.
- Soggetti con evidenza di malattia epatica correlata a NPC come definita da bilirubina diretta (DB) > 2 mg/dL o rapporto DB/bilirubina totale > 0,2.
- Capacità di recarsi in un sito di ricerca.
- Disposto a partecipare a tutti gli aspetti della progettazione della sperimentazione, comprese le raccolte di sangue in serie.
- Il genitore/tutore deve fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio. A causa della fascia di età prevista per l'inclusione, il consenso non sarà possibile.
Criteri di esclusione:
- Età > 6 mesi al momento dell'arruolamento nello studio.
- Una condizione medica (come diatesi emorragica clinicamente significativa o evidenza di soppressione immunitaria) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, preclude il posizionamento di un catetere endovenoso
- Una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 per microlitro.
- Una conta piastrinica inferiore a 75.000 per microlitro.
- Anamnesi di encefalopatia neonatale grave, secondo SIBEN (Punteggio della Società Iberoamericana di Neonatologia) compreso livello di coscienza come stupore/coma, attività spontanea assente, postura decerebrata, tono flaccido, suzione assente, moro assente, pupille deviate/non reattive, mancanza di cuore variabilità della frequenza, apnea e convulsioni poco frequenti.
- Soggetti che, a parere degli investigatori, non sono in grado di rispettare il protocollo o hanno specifici problemi di salute che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione. Esempi di incapacità di conformarsi includono la riluttanza a trasferirsi o recarsi in un centro di studio, sospetta non conformità con le procedure dello studio, comportamento che mette a repentaglio la sicurezza o la protezione dei dati o del personale dello studio e altre cause di incapacità di conformarsi.
- Partecipazione concomitante a un'altra sperimentazione farmacologica sperimentale.
- Anamnesi di malattia renale o evidenza di danno renale acuto definito come creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL o un aumento di almeno 0,2-0,3 mg/dL al giorno.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Adrabetadex IV (VTS-270) per neonati NPC1
Fase 1: la frequenza di dosaggio sarà due volte a settimana somministrata tramite un catetere centrale inserito perifericamente (PICC) per sei settimane per un totale di 12 somministrazioni. Le dosi 3-12 verranno effettuate in regime ambulatoriale. Le dosi da studiare sono 500 e 1000 mg/kg. Saranno studiati sei soggetti per ciascun livello di dose. Coorte 1: i soggetti 1-6 riceveranno 500 mg/kg Coorte 2: i soggetti 7-12 riceveranno 1.000 mg/kg Soggetti che dimostrano una riduzione significativa del biomarcatore dell'acido triidrossicolanico coniugato con glicina o della bilirubina sierica (bilirubina diretta o bilirubina diretta: rapporto di bilirubina totale) potrà passare alla seconda fase dello studio, una fase in aperto della durata di sei mesi. In questa fase dello studio, la frequenza di dosaggio sarà mensile con VTS-270 IV somministrato tramite accesso IV periferico per sei mesi per un totale di sei somministrazioni. |
VTS-270 (2-idrossipropil-beta-ciclodextrina) sarà somministrato per via endovenosa per colpire specificamente la malattia epatica. Nella prima fase dello studio, la frequenza di dosaggio sarà di due volte a settimana con adrabetadex per via endovenosa (VTS-270) per sei settimane, per un totale di 12 somministrazioni. I soggetti saranno valutati ad ogni visita dello studio per evidenziare eventuali effetti avversi. I dosaggi da studiare sono 500 e 1000 mg/kg. Sei soggetti saranno studiati per ciascun livello di dosaggio. Cohort 1: Soggetti 1-6, 500 mg/kg Cohort 2: Soggetti 7-12, 1000 mg/kg
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Efficacia di Adrabetadex (VTS-270) nel ridurre i livelli plasmatici di un acido biliare coniugato, noto come 5α-colanico-3β,5α,6β-triolo N-(carbossimetil)-ammide
Lasso di tempo: Fase 1: 6 settimane; Fase 2: 6 mesi
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Questo acido biliare, 5α-colanico acido-3β, 5α, 6β-triolo N-(carbossimetil)-ammide, è elevato >99% dei soggetti NPC1, è in gran parte generato nel fegato e quindi fornisce una misura biochimica del colesterolo non esterizzato lisosomiale ossidabile nel tessuto epatico.
La misura dell'esito primario nella fase 1 dello studio è la variazione dei livelli plasmatici di 5α-colanico acido-3β, 5α, 6β-triolo N-(carbossimetil)-ammide misurati in nanogrammi/ml dal basale a 6 settimane.
La misura dell'esito primario nella fase 2 dello studio è la variazione dei livelli plasmatici di 5α-colanico acido-3β, 5α, 6β-triolo N-(carbossimetil)-ammide misurati in nanogrammi/ml da 6 settimane alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.
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Fase 1: 6 settimane; Fase 2: 6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Effetto del Farmaco sulle Transaminasi Sieriche
Lasso di tempo: Fase 1: 6 settimane; Fase 2: 6 mesi
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L'Alanina Aminotransferasi (ALT) e l'Aspartato Aminotransferasi (AST) sono elevate in caso di disfunzione epatica.
La misura dell'esito nella fase 1 dello studio è la variazione dei livelli di ALT e AST dal basale alle 6 settimane.
La misura dell'esito nella fase 2 dello studio è la variazione dei livelli di ALT e AST dalle 6 settimane alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.
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Fase 1: 6 settimane; Fase 2: 6 mesi
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Riduzione dei volumi epatici e/o splenici
Lasso di tempo: Fase 1: 6 settimane; Fase 2: 6 mesi
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Ecografia addominale. La misura di esito nella fase 1 dello studio è la variazione dei volumi del fegato e/o della milza dal basale a 6 settimane. La misura di esito nella fase 2 dello studio è la variazione dei volumi del fegato e/o della milza da 6 settimane alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Siamo stati in grado di raccogliere solo i dati sul volume della milza poiché il radiologo ha riferito di non poter ottenere accuratamente i dati sul volume del fegato. Il radiologo di riferimento per questo protocollo ha lasciato l'istituto, interrompendo qualsiasi lavoro aggiuntivo sui volumi ecografici del fegato. Nessuno dei restanti colleghi radiologi ha avuto tempo da dedicare. I volumi del fegato non saranno mai ottenuti per questa misura in futuro. |
Fase 1: 6 settimane; Fase 2: 6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Patricia I Dickson, MD, Washington University School of Medicine
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Completamento primario (Effettivo)
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Primo Inserito (Effettivo)
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Altri numeri di identificazione dello studio
- 201708114
- 5U01HD090845-04 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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