Studie von IV VTS-270 für infantile Lebererkrankung im Zusammenhang mit der Niemann-Pick-Krankheit, Typ C
Phase-1/2a-Studie zur 2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin-Therapie bei infantiler Lebererkrankung im Zusammenhang mit der Niemann-Pick-Krankheit, Typ C
Die Niemann-Pick-Krankheit, Typ C (NPC) ist eine letale, autosomal-rezessive, lysosomale Speicherkrankheit, die durch Neurodegeneration in der frühen Kindheit und Tod im Jugendalter gekennzeichnet ist. NPC resultiert aus Mutationen entweder der Niemann-Pick-C1-Krankheit (NPC1) (~95 % der Fälle) oder der NPC2-Gene. NPC ist durch die endolysosomale Speicherung von unverestertem Cholesterin und Lipiden sowohl im Zentralnervensystem als auch in peripheren Geweben wie der Leber gekennzeichnet. Personen mit NPC zeigen einen fortschreitenden Abbau des zentralen Nervensystems, einschließlich der Unfähigkeit, Gleichgewicht, Gang, Extremitäten und Augenbewegungen zu koordinieren. Akute Lebererkrankungen in der Neugeborenen-/Säuglingsperiode werden häufig beobachtet, klingen aber später wieder ab. Die chronische, subklinische Lebererkrankung bleibt jedoch bestehen. Intrathekales 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HP-β-CD, VTS-270) hat sich in Tiermodellen als wirksam erwiesen, um die Symptome zu reduzieren und das Leben zu verlängern, und Phase-1/2a-Daten unterstützen die Wirksamkeit bei NPC1-Patienten. VTS-270 hat sich auch bei der Behandlung von Lebererkrankungen bei der NPC1-Katze als wirksam erwiesen.
Diese offene Studie der Phase 1/2a mit mehreren aufsteigenden Dosen wird untersuchen, ob VTS-270, das intravenös verabreicht wird, bei der Behandlung akuter Lebererkrankungen bei NPC1-Säuglingen wirksam ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
In der ersten Phase der Studie werden Säuglinge insgesamt 6 Wochen lang zweimal wöchentlich behandelt. Säuglinge werden in der ersten Behandlungswoche auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU) aufgenommen. Die Verfahren während der ersten Woche der Studie umfassen Blutentnahmen für Gentests, klinische und Forschungsblutentnahmen, Urinsammlung, Abdominal-Ultraschall, Platzierung eines peripher eingeführten Zentralkatheters (PICC), Hörscreening und die ersten beiden IV VTS-270-Infusionen durch die PICC-Leitung. Die Wochen 2-6 werden ambulant durchgeführt. In den Wochen 2 bis 6 erhält der Säugling 2 Dosen VTS-270 pro Woche mit Blutabnahmen und Urinsammlung in den Wochen 2, 4 und 6. Die PICC-Linie wird nach der letzten Infusion entfernt.
Probanden, die eine signifikante Reduktion entweder des Glycin-konjugierten Trihydroxycholansäure-Biomarkers oder des Serumbilirubins (Verhältnis von direktem Bilirubin oder direktem Bilirubin zu Gesamtbilirubin) zeigen, dürfen in die zweite Phase der Studie übergehen, eine Open-Label-Phase von sechs Monaten Dauer in welches IV VTS-270 monatlich für insgesamt sechs Dosen verabreicht wird. Monat 1-6 Verfahren werden auf ambulanter Basis durchgeführt. Zu den Verfahren während der zweiten Phase gehört eine monatliche intravenöse Infusion. Nach jedem monatlichen Besuch wird der intravenöse Zugang entfernt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Missouri
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St Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
- St. Louis Children's Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 0 bis 6 Monate zum Zeitpunkt der Einschreibung, beide Geschlechter und jede Rasse/ethnische Zugehörigkeit.
Diagnose von NPC (entweder NPC1 oder NPC2) basierend auf der Erfüllung einer der beiden folgenden Bedingungen:
A. Zwei NPC1/NPC2-Mutationen oder B. Eine NPC1/NPC2-Mutation und ein positiver biochemischer NPC-Marker (Oxysterol- oder Gallensäure-Biomarker) Test Mutationen werden anhand der Richtlinien des American College of Medical Genetics für die Interpretation von Sequenzvarianten (2015 ) und Tests müssen von einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden.
- Patienten mit Anzeichen einer NPC-bedingten Lebererkrankung, definiert durch direktes Bilirubin (DB) > 2 mg/dL oder DB/Gesamtbilirubin-Verhältnis > 0,2.
- Fähigkeit, zu einem Forschungsstandort zu reisen.
- Bereitschaft zur Teilnahme an allen Aspekten des Studiendesigns, einschließlich serieller Blutentnahmen.
- Ein Elternteil / Erziehungsberechtigter muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben. Aufgrund der vorgesehenen Altersspanne ist eine Zustimmung nicht möglich.
Ausschlusskriterien:
- Alter > 6 Monate zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie.
- Ein medizinischer Zustand (z. B. klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Anzeichen einer Immunsuppression), der nach Meinung des Prüfarztes die Platzierung eines intravenösen Katheters ausschließt
- Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1.500 pro Mikroliter.
- Eine Thrombozytenzahl von weniger als 75.000 pro Mikroliter.
- Schwere neonatale Enzephalopathie in der Anamnese gemäß SIBEN (Score der Iberoamerikanischen Gesellschaft für Neonatologie) einschließlich Bewusstseinsgrad wie Stupor/Koma, fehlende spontane Aktivität, dezerebrierte Körperhaltung, schlaffer Tonus, fehlendes Saugen, fehlender Moro, abgelenkte/nicht reaktive Pupillen, Herzmangel Frequenzvariabilität, Apnoe und seltene Anfälle.
- Probanden, die nach Meinung der Prüfärzte das Protokoll nicht einhalten können oder spezifische gesundheitliche Bedenken haben, die das Teilnahmerisiko potenziell erhöhen würden. Beispiele für die Nichteinhaltung sind die mangelnde Bereitschaft, an einen Studienort zu wechseln oder zu reisen, die vermutete Nichteinhaltung von Studienverfahren, Verhaltensweisen, die die Sicherheit oder den Schutz der Daten oder des Studienpersonals gefährden, und andere Gründe für die Nichteinhaltung.
- Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie.
- Vorgeschichte einer Nierenerkrankung oder Anzeichen einer akuten Nierenschädigung, definiert als Serum-Kreatinin von mehr als 1,5 mg/dl oder ein Anstieg von mindestens 0,2-0,3 mg/dl pro Tag.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: IV Adrabetadex (VTS-270) für NPC1-Säuglinge
Phase 1: Die Dosierungshäufigkeit erfolgt zweimal pro Woche über einen peripher eingeführten Zentralkatheter (PICC) über einen Zeitraum von sechs Wochen, also insgesamt 12 Verabreichungen. Die Dosen 3–12 werden ambulant durchgeführt. Die zu untersuchenden Dosen betragen 500 und 1000 mg/kg. Bei jeder Dosisstufe werden sechs Probanden untersucht. Kohorte 1: Die Probanden 1–6 erhalten 500 mg/kg. Kohorte 2: Die Probanden 7–12 erhalten 1000 mg/kg. Gesamtbilirubin-Verhältnis) darf in die zweite Phase der Studie übergehen, eine offene Phase von sechs Monaten Dauer. In dieser Phase der Studie erfolgt die Dosierungshäufigkeit monatlich, wobei VTS-270 sechs Monate lang über einen peripheren IV-Zugang intravenös verabreicht wird, also insgesamt sechs Verabreichungen. |
VTS-270 (2-Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin) wird intravenös verabreicht, um gezielt Lebererkrankungen zu behandeln. In der ersten Phase der Studie erfolgt die Dosierung zweimal wöchentlich mit IV Adrabetadex (VTS-270) über sechs Wochen, insgesamt 12 Verabreichungen. Die Probanden werden bei jedem Studienbesuch auf Anzeichen unerwünschter Wirkungen untersucht. Die zu untersuchenden Dosen sind 500 und 1000 mg/kg. Sechs Probanden werden auf jeder Dosisstufe untersucht. Kohorte 1: Probanden 1-6, 500 mg/kg Kohorte 2: Probanden 7-12, 1000 mg/kg
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wirksamkeit von Adrabetadex (VTS-270) zur Senkung der Plasmaspiegel einer konjugierten Gallensäure, bekannt als 5α-Cholansäure-3β, 5α, 6β-triol N-(Carboxymethyl)-Amid
Zeitfenster: Phase 1: 6 Wochen; Phase 2: 6 Monate
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Diese Gallensäure, 5α-Cholansäure-3β, 5α, 6β-triol N-(carboxymethyl)-amid, ist bei >99 % der NPC1-Patienten erhöht, wird größtenteils in der Leber gebildet und stellt daher ein biochemisches Maß für oxidierbares lysosomales unverestertes Cholesterin im Lebergewebe dar.
Das primäre Ergebnisziel in Phase 1 der Studie ist die Veränderung der Plasmaspiegel von 5α-Cholansäure-3β, 5α, 6β-triol N-(carboxymethyl)-amid, gemessen in Nanogramm/ml, vom Ausgangswert bis zu 6 Wochen.
Das primäre Ergebnisziel in Phase 2 der Studie ist die Veränderung der Plasmaspiegel von 5α-Cholansäure-3β, 5α, 6β-triol N-(carboxymethyl)-amid, gemessen in Nanogramm/ml, von 6 Wochen bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums.
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Phase 1: 6 Wochen; Phase 2: 6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wirkung des Medikaments auf Serumtransaminasen
Zeitfenster: Phase 1: 6 Wochen; Phase 2: 6 Monate
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Alanine-Aminotransferase (ALT) und Aspartate-Aminotransferase (AST) sind bei Leberfunktionsstörungen erhöht.
Das Ergebnisziel in Phase 1 der Studie ist die Veränderung der ALT- und AST-Werte vom Ausgangswert bis zu 6 Wochen.
Das Ergebnisziel in Phase 2 der Studie ist die Veränderung der ALT- und AST-Werte von 6 Wochen bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums.
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Phase 1: 6 Wochen; Phase 2: 6 Monate
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Reduktion der Leber- und/oder Milzvolumina
Zeitfenster: Phase 1: 6 Wochen; Phase 2: 6 Monate
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Abdominaler Ultraschall. Das Ergebnisziel in Phase 1 der Studie ist die Veränderung der Leber- und/oder Milzvolumina von der Ausgangsbewertung bis zur 6. Woche. Das Ergebnisziel in Phase 2 der Studie ist die Veränderung der Leber- und/oder Milzvolumina von der 6. Woche bis zum Ende der 6-monatigen Behandlungsdauer. Wir konnten aufgrund der Meldung des Radiologen, dass Lebervolumendaten nicht genau ermittelt werden konnten, nur Milzvolumendaten sammeln. Der zuständige Radiologe für dieses Protokoll hat die Einrichtung verlassen, wodurch jegliche weitere Arbeit an Leber-Ultraschallvolumina eingestellt wurde. Keiner der verbleibenden radiologischen Kollegen hatte Zeit, dies voranzutreiben. Lebervolumina werden für dieses Maß in Zukunft nie ermittelt werden. |
Phase 1: 6 Wochen; Phase 2: 6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Patricia I Dickson, MD, Washington University School of Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Stoffwechselerkrankungen
- Lymphatische Erkrankungen
- Störungen des Fettstoffwechsels
- Lysosomale Speicherkrankheiten
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Fettstoffwechsel, angeborene Fehler
- Lysosomale Speicherkrankheiten, Nervensystem
- Histiozytose, Nicht-Langerhans-Zelle
- Histiozytose
- Sphingolipidosen
- Lipidosen
- Angeborene, erbliche und neonatale Krankheiten und Anomalien
- Ernährungs- und Stoffwechselerkrankungen
- Hämische und lymphatische Krankheiten
- Niemann-Pick-Krankheiten
- Niemann-Pick-Krankheit, Typ C
- Ernährungskohlenhydrate
- Kohlenhydrate
- Polycyclische Verbindungen
- Polysaccharide
- Makrocyclische Verbindungen
- Cyclodextrine
- Dextrine
- Stärke
- Glucans
- Beta-Cyclodextrine
- 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
Andere Studien-ID-Nummern
- 201708114
- 5U01HD090845-04 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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