BMS-813160 s nivolumabem a gemcitabinem a nab-paclitaxelem u hraničně resekovatelného a lokálně pokročilého pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo hraničně resekabilní duktální adenokarcinom pankreatu. Pacienti s klinickým podezřením na adenokarcinom pankreatu mohou být zařazeni do biopsie před léčbou a před léčbou ve studii musí být histologicky potvrzena přítomnost adenokarcinomu. Pacienti se skvamózním karcinomem, adenoskvamózním karcinomem nebo neuroendokrinním nádorem budou vyloučeni. Biopsii tumoru lze vynechat, pokud to PI a ošetřující lékař usoudí, že může pro pacienty představovat okamžitá nadměrná zdravotní rizika. Toto rozhodnutí (zdůvodnění a diskuse s PI a ošetřujícím lékařem) by mělo být jasně zdokumentováno v poznámkách o screeningové návštěvě.
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) ≥ 10 mm pomocí CT nebo MRI.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 2 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcl
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Sérový albumin ≥ 3 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaulta u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním alespoň dvou forem antikoncepce (hormonální, bariérová antikoncepce, abstinence a musí zahrnovat bariérovou metodu) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců ( u žen) nebo 7 měsíců (u mužů) po poslední dávce léčby v této studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.
• Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, se musí před podáním studijní léčby upravit na stupeň 1 (společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky [NCI CTCAE] v5.0) nebo na výchozí hodnotu. Účastníci s toxicitou přisuzovanou předchozí protinádorové léčbě, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je neuropatie po léčbě na bázi platiny, se mohou zapsat.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí vystavení chemoterapii nebo ozařování pro nemoc, která má být léčena, v této studii není povolena.
• Předchozí malignity (kromě nemelanomových rakovin kůže a in situ rakoviny močového měchýře, žaludku, kolorektálního karcinomu, endometria, cervikálního/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie A není žádná další terapie potřebné během doby studia. Jiná aktivní malignita vyžadující souběžnou intervenci
• V současné době dostává jakákoli jiná zkoumaná činidla nebo je vystavena jakémukoli zkoumanému léku nebo placebu během 4 týdnů od studijní léčby
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BMS-813160, nivolumab, gemcitabin, paclitaxel, nab-paclitaxel nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Před vystavením protilátkám anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 nebo anti-CTLA4.
• Užívání imunomodulačních látek (včetně steroidů a NSAID). U pacientů, kteří v době zařazení do studie dostávají imunomodulační látky, je vyžadováno vymývací období v délce alespoň 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

Poznámka: každodenní užívání nízké dávky aspirinu (např. 81 mg PO QD) se nepovažuje za imunomodulační činidlo a pacienti jsou stále způsobilí k zařazení, přestože užívají takové léky v nízké dávce

• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, eutyreoidní účastníci s Graveovou chorobou v anamnéze (účastníci s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy musí být negativní na protilátky proti tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu před první dávka studijní léčby), psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci externího spouštěče, se mohou zapsat po projednání s hlavním zkoušejícím
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od studijní léčby s výjimkou steroidních substitučních dávek nadledvinek > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Poznámka: Léčba krátkou léčbou steroidy (< 5 dní) až 7 dní před zahájením studijní léčby je povolena.
• Historie alogenní transplantace orgánu nebo kmenových buněk.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie a znovu do 24 hodin před první léčbou.
• Známá anamnéza hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (pomocí PCR).
• Známá anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience. Je známo, že antiretrovirová léčiva mají potenciální nežádoucí farmakokinetické interakce s nivolumabem a/nebo BMS-813160. Navíc pacienti, kteří neužívají antiretrovirová léčiva, bez ohledu na virovou nálož HIV, jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí při léčbě potlačující dřeň včetně chemoterapie. Testování na HIV musí být prováděno na místech předepsaných místními požadavky.
• Vyžaduje trvalé užívání warfarinu k antikoagulaci a nelze warfarin vysadit ani být bezpečně převeden na jiné antikoagulancium.
• Současné nebo nedávné (do 3 měsíců od podání studijní léčby) gastrointestinální onemocnění nebo stavy, které by mohly interferovat s polykáním nebo vstřebáváním studovaného léku nebo neschopnost tolerovat perorální léky.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibakteriální, antivirovou nebo antifungální terapii ≤ 7 dní před podáním studijního léku; imunosuprese; autoimunitní stavy; základní plicní onemocnění; nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčbou.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris během posledních 3 měsíců
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes)
  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) prodloužení > 480 ms
  • Anamnéza jiného klinicky významného srdečního onemocnění (např. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací NYHA III-IV, perikarditida, významný perikardiální výpotek nebo myokarditida)
• Velká operace během 28 dnů před první léčbou ve studii. Účastníci se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Současné užívání perorálních nebo intravenózních léků nebo potravin, které mohou interferovat s BMS-813160, včetně jakýchkoli silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo P-gp, není povoleno. Tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na antiarytmika třídy I (např. chinidin, prokainamid, dysopiramid, lidokain, fenytoin, mexiletin, tokainid, flekainid, propafenon, moricizin), grapefruit a sevillské pomeranče.