BMS-813160 med Nivolumab og Gemcitabin og Nab-paclitaxel i borderline resektabelt og lokalt avanceret pancreas ductal adenokarcinom (PDAC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller borderline resektabel pancreas duktal adenokarcinom. Patienter med klinisk mistanke om adenokarcinom i bugspytkirtlen kan indskrives til biopsi før behandling og skal histologisk bekræftes for at have adenokarcinom, før de behandles i undersøgelsen. Patienter med pladecellekræft, adenosquamøst carcinom eller neuroendokrin tumor vil blive udelukket. Tumorbiopsi kan udelades, hvis det vurderes af PI og behandlende læge, at det kan medføre umiddelbare, overdrevne sundhedsrisici for patienter. Denne bestemmelse (rationale og diskussion med PI og behandlende læge) bør tydeligt dokumenteres i screeningsbesøgsnotaterne.
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning eller MR.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 2.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcl
  • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcl
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Serumalbumin ≥ 3g/dL
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 ml/min af Cockcroft-Gault til patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge mindst to former for prævention (hormonel prævention, barrieremetode til prævention, abstinens og skal inkludere barrieremetode) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og gennem 5 måneder ( for kvinder) eller 7 måneder (for mænd) efter den sidste dosis behandling i denne undersøgelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
• Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci og træthed, skal være løst til grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v5.0) eller baseline før administration af undersøgelsesbehandling. Deltagere med toksicitet tilskrevet tidligere anti-cancer-terapi, som ikke forventes at forsvinde og resultere i langvarige følgesygdomme, såsom neuropati efter platin-baseret behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for kemoterapi eller stråling for sygdommen, der skal behandles i dette forsøg, er ikke tilladt.
• Tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og in situ blære-, mave-, kolorektal-, endometrial-, cervikal-/dysplasi-, melanom- eller brystkræft), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studiestart OG ingen yderligere behandling er påkrævet i studietiden. Anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention
• Modtager i øjeblikket andre forsøgsmidler eller udsættelse for ethvert forsøgslægemiddel eller placebo inden for 4 uger efter undersøgelsesbehandling
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BMS-813160, nivolumab, gemcitabin, paclitaxel, nab-paclitaxel eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Forudgående eksponering for anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 eller anti-CTLA4 antistoffer.
• Indtagelse af immunmodulerende midler (herunder steroider og NSAID'er). En udvaskningsperiode på mindst 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, er påkrævet for patienter, der får immunmodulerende midler på tidspunktet for indskrivningen.

Bemærk: daglig brug af lavdosis aspirin (f.eks. 81 mg PO QD) betragtes ikke som et immunmodulerende middel, og patienter er stadig berettigede til optagelse på trods af, at de tager sådan medicin i en lav dosis

• Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, euthyroid-deltagere med en historie med Graves sygdom (deltagere med mistanke om autoimmune skjoldbruskkirtlensforstyrrelser skal være negative for thyroglobulin og thyreoideaperoxidase-antistoffer mod immunoglobulinstimulerende antistoffer og thyroidea første dosis af undersøgelsesbehandling), psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, er tilladt at tilmelde sig efter drøftelse med den primære investigator
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter undersøgelsesbehandlingen med undtagelse af binyresubstituerende steroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Bemærk: Behandling med en kort steroidkur (< 5 dage) op til 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er tilladt.
• Historie om allogen organ- eller stamcelletransplantation.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter undersøgelsens start og igen inden for 24 timer før første behandling.
• Kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (ved PCR).
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom. Antiretrovirale midler er kendt for at have potentielle uønskede farmakokinetiske interaktioner med nivolumab og/eller BMS-813160. Ydermere har patienter, der ikke er på antiretrovirale midler, uanset HIV-virusmængden, øget risiko for dødelige infektioner med marvsuppressiv behandling inklusive kemoterapi. Testning for HIV skal udføres på steder, der er påbudt af lokale krav.
• Kræver fortsat brug af warfarin til antikoagulering og kan ikke stoppe warfarin eller sikkert skifte til et andet antikoagulant.
• Aktuel eller nylig (inden for 3 måneder efter administration af undersøgelsesbehandlingen) gastrointestinale sygdom eller tilstande, der kan interferere med synkning eller absorption af undersøgelsesmedicin eller manglende evne til at tolerere oral medicin.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver parenteral antibakteriel, antiviral eller anti-svampebehandling ≤ 7 dage før administration af undersøgelsesmedicin; immunsuppression; autoimmune tilstande; underliggende lungesygdom; eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet behandlingsrelateret lungetoksicitet.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder
  • Ukontrolleret angina inden for de seneste 3 måneder
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes)
  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) forlængelse > 480 msek.
  • Anamnese med anden klinisk signifikant hjertesygdom (f. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med NYHA funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion eller myocarditis)
• Større operation inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling. Deltagerne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Samtidig brug af oral eller intravenøs medicin eller mad, som kan interferere med BMS-813160, inklusive stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller P-gp, er ikke tilladt. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, klasse I antiarytmika (f.eks. quinidin, procainamid, dysopiramid, lidocain, phenytoin, mexiletin, tocainid, flecainid, propafenon, moricizin), grapefrugt og appelsiner fra Sevilla.