BMS-813160 mit Nivolumab und Gemcitabin und Nab-Paclitaxel bei Borderline-resektablem und lokal fortgeschrittenem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder grenzwertig resezierbares duktales Adenokarzinom des Pankreas. Patienten mit klinischem Verdacht auf Adenokarzinom des Pankreas können für eine Biopsie vor der Behandlung aufgenommen werden und müssen histologisch bestätigt werden, dass sie ein Adenokarzinom haben, bevor sie in der Studie behandelt werden. Patienten mit Plattenepithelkarzinom, adenosquamösem Karzinom oder neuroendokrinem Tumor werden ausgeschlossen. Auf eine Tumorbiopsie kann verzichtet werden, wenn der PI und der behandelnde Arzt der Ansicht sind, dass dies zu unmittelbaren, übermäßigen Gesundheitsrisiken für Patienten führen kann. Diese Bestimmung (Begründung und Diskussion mit PI und behandelndem Arzt) sollte in den Notizen zum Screening-Besuch klar dokumentiert werden.
• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit ≥ 10 mm mit CT-Scan oder MRT genau gemessen werden können.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 2.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
  • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin haben müssen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Serumalbumin ≥ 3 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min nach Cockcroft-Gault für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 5 Monate ( für Frauen) oder 7 Monate (für Männer) nach der letzten Behandlungsdosis in dieser Studie. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.
• Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor Verabreichung der Studienbehandlung auf Grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v5.0) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Teilnehmer mit Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich auflösen und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen sich anmelden.

Ausschlusskriterien:

• Eine vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung für die zu behandelnde Krankheit ist in dieser Studie nicht zulässig.
• Frühere maligne Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Blasen-, Magen-, Kolorektal-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht UND es erfolgt keine zusätzliche Therapie während des Studiums erforderlich. Andere aktive Malignität, die eine gleichzeitige Intervention erfordert
• Derzeitige Einnahme anderer Prüfpräparate oder Exposition gegenüber Prüfpräparaten oder Placebo innerhalb von 4 Wochen nach Studienbehandlung
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BMS-813160, Nivolumab, Gemcitabin, Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Vorherige Exposition gegenüber Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, CCR2/5- oder Anti-CTLA4-Antikörpern.
• Einnahme von immunmodulatorischen Mitteln (einschließlich Steroiden und NSAIDs). Für Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme immunmodulatorische Wirkstoffe erhalten, ist eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten erforderlich, je nachdem, welcher Wert kürzer ist.

Hinweis: Die tägliche Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin (z. 81 mg p.o. QD) wird nicht als immunmodulatorisches Mittel angesehen, und Patienten kommen trotz Einnahme solcher Medikamente in niedriger Dosis immer noch für eine Aufnahme in Frage

• Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, euthyreote Teilnehmer mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte (Teilnehmer mit Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen müssen vor Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern und Schilddrüsen-stimulierendem Immunglobulin negativ sein erste Dosis der Studienbehandlung), Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Studienbehandlung erfordert, mit Ausnahme von Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalent ohne aktive Autoimmunerkrankung. Hinweis: Die Behandlung mit einer kurzen Steroidkur (< 5 Tage) bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.
• Vorgeschichte einer allogenen Organ- oder Stammzelltransplantation.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (durch PCR).
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom. Es ist bekannt, dass antiretrovirale Wirkstoffe potenziell nachteilige pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Nivolumab und/oder BMS-813160 haben. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die keine antiretroviralen Wirkstoffe erhalten, unabhängig von der HIV-Viruslast ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen bei einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie, einschließlich Chemotherapie. HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, die von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben sind.
• Erfordert die fortgesetzte Anwendung von Warfarin zur Antikoagulation und kann Warfarin nicht absetzen oder sicher auf ein anderes Antikoagulans umgestellt werden.
• Aktuelle oder aktuelle (innerhalb von 3 Monaten nach Verabreichung der Studienbehandlung) Magen-Darm-Erkrankungen oder Zustände, die das Schlucken oder die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen könnten oder die orale Medikation nicht vertragen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die eine parenterale antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 7 Tage vor Verabreichung der Studienmedikation; Immunsuppression; Autoimmunerkrankungen; zugrunde liegende Lungenerkrankung; oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden.
• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten behandlungsbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Angina in den letzten 3 Monaten
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
  • Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) Verlängerung > 480 ms
  • Vorgeschichte anderer klinisch signifikanter Herzerkrankungen (z. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit NYHA-Funktionsklassifizierung III-IV, Perikarditis, signifikanter Perikarderguss oder Myokarditis)
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.
• Die gleichzeitige Einnahme von oralen oder intravenösen Medikamenten oder Lebensmitteln, die BMS-813160 beeinträchtigen können, einschließlich starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder P-gp, ist nicht erlaubt. Dazu gehören unter anderem Antiarrhythmika der Klasse I (z. B. Chinidin, Procainamid, Dysopiramid, Lidocain, Phenytoin, Mexiletin, Tocainid, Flecainid, Propafenon, Moricizin), Grapefruit und Sevilla-Orangen.