BMS-813160 avec nivolumab, gemcitabine et nab-paclitaxel dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique limite résécable et localement avancé (PDAC)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome canalaire pancréatique confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé ou limite résécable. Les patients présentant une suspicion clinique d'adénocarcinome pancréatique peuvent être inscrits pour une biopsie avant le traitement et doivent être histologiquement confirmés comme ayant un adénocarcinome avant d'être traités dans le cadre de l'étude. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde, d'un carcinome adénosquameux ou d'une tumeur neuroendocrinienne seront exclus. La biopsie tumorale peut être omise, si l'IP et le médecin traitant le jugent, car elle peut entraîner des risques immédiats et excessifs pour la santé des patients. Cette décision (justification et discussion avec l'IP et le médecin traitant) doit être clairement documentée dans les notes de la visite de dépistage.
• Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie ou IRM.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 2 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcl
  • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe normale)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Albumine sérique ≥ 3g/dL
  • Créatinine ≤ 1,5 x IULN OU clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min selon Cockcroft-Gault pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser au moins deux formes de contraception (hormonale, méthode de contraception barrière, abstinence et doit inclure une méthode barrière) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois ( pour les femmes) ou 7 mois (pour les hommes) après la dernière dose de traitement de cette étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.
• Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v5.0) ou au départ avant l'administration du traitement à l'étude. Les participants présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables, telles qu'une neuropathie après un traitement à base de platine, sont autorisés à s'inscrire.

Critère d'exclusion:

• Une exposition antérieure à la chimiothérapie ou à la radiothérapie pour la maladie à traiter dans le cadre de cet essai n'est pas autorisée.
• Antécédents de malignités (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes et des cancers in situ de la vessie, de l'estomac, du côlon, de l'endomètre, du col de l'utérus/de la dysplasie, du mélanome ou du sein) à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée dans l'étude ET qu'aucun traitement supplémentaire n'est requis pendant la période d'études. Autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante
• Recevant actuellement tout autre agent expérimental, ou exposition à tout médicament expérimental ou placebo dans les 4 semaines suivant le traitement à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au BMS-813160, au nivolumab, à la gemcitabine, au paclitaxel, au nab-paclitaxel ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Exposition antérieure à des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 ou anti-CTLA4.
• Prendre des agents immunomodulateurs (y compris des stéroïdes et des AINS). Une période de sevrage d'au moins 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, est requise pour les patients recevant des agents immunomodulateurs au moment de l'inscription.

Remarque : utilisation quotidienne d'aspirine à faible dose (par ex. 81 mg PO QD) n'est pas considéré comme un agent immunomodulateur et les patients sont toujours éligibles à l'inscription malgré la prise de tels médicaments à faible dose

• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, les participants euthyroïdiens ayant des antécédents de maladie de Grave (les participants suspectés de troubles thyroïdiens auto-immuns doivent être négatifs pour la thyroglobuline et les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant première dose du traitement à l'étude), le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou les affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisées à s'inscrire après avoir discuté avec l'investigateur principal
• Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude, à l'exception des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent de prednisone par jour en l'absence de maladie auto-immune active. Remarque : le traitement avec une courte cure de stéroïdes (< 5 jours) jusqu'à 7 jours avant le début du traitement de l'étude est autorisé.
• Antécédents d'allogreffe d'organe ou de cellules souches.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée dans l'étude et à nouveau dans les 24 heures précédant le premier traitement.
• Antécédents connus d'hépatite B (définis comme réactifs à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou virus de l'hépatite C actif connu (par PCR).
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu. Les agents antirétroviraux sont connus pour avoir des interactions pharmacocinétiques indésirables potentielles avec le nivolumab et/ou le BMS-813160. DE PLUS, les patients qui ne prennent pas d'agents antirétroviraux, quelle que soit leur charge virale en VIH, courent un risque accru d'infections mortelles avec un traitement suppressif de la moelle osseuse, y compris la chimiothérapie. Le test de dépistage du VIH doit être effectué sur des sites mandatés par les exigences locales.
• Nécessite l'utilisation continue de la warfarine pour l'anticoagulation et ne peut pas arrêter la warfarine ou être remplacé en toute sécurité par un autre anticoagulant.
• Maladie gastro-intestinale actuelle ou récente (dans les 3 mois suivant l'administration du traitement à l'étude) ou affections pouvant interférer avec la déglutition ou l'absorption du médicament à l'étude ou incapacité à tolérer les médicaments oraux.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement parentéral antibactérien, antiviral ou antifongique ≤ 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude ; immunosuppression; conditions auto-immunes; maladie pulmonaire sous-jacente ; ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Pneumopathie interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au traitement.

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
  • Angor non contrôlé au cours des 3 derniers mois
  • Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) allongement > 480 msec
  • Antécédents d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives (par ex. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec classification fonctionnelle NYHA III-IV, péricardite, épanchement péricardique important ou myocardite)
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• L'utilisation simultanée de médicaments oraux ou intraveineux ou d'aliments susceptibles d'interférer avec le BMS-813160, y compris tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 ou de la P-gp, n'est pas autorisée. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les antiarythmiques de classe I (p. ex., quinidine, procaïnamide, dysopiramide, lidocaïne, phénytoïne, mexilétine, tocaïnide, flécaïnide, propafénone, moricizine), le pamplemousse et les oranges de Séville.