BMS-813160 med nivolumab og gemcitabin og nab-paklitaksel ved borderline resektabelt og lokalt avansert pankreatisk ductal adenokarsinom (PDAC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller borderline resektabelt pankreas duktalt adenokarsinom. Pasienter med klinisk mistanke om adenokarsinom i bukspyttkjertelen kan registreres for biopsi før behandling, og må histologisk bekreftet at de har adenokarsinom før de behandles i studien. Pasienter med plateepitelkarsinom, adenosquamøst karsinom eller nevroendokrin tumor vil bli ekskludert. Tumorbiopsi kan utelates, hvis det vurderes av PI og behandlende lege, at det kan medføre umiddelbar, overdreven helserisiko for pasienter. Denne avgjørelsen (rasjonal og diskusjon med PI og behandlende lege) bør dokumenteres tydelig i notatene for screeningbesøk.
• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning eller MR.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 2000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcl
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcl
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (unntatt deltakere med Gilberts syndrom som må ha normalt direkte bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Serumalbumin ≥ 3g/dL
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 mL/min av Cockcroft-Gault for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelle normale
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke minst to former for prevensjon (hormonell, barrieremetode for prevensjon, abstinens og må inkludere barrieremetode) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og gjennom 5 måneder ( for kvinner) eller 7 måneder (for menn) etter siste behandlingsdose i denne studien. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
• Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling bortsett fra alopecia og fatigue må ha gått over til grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v5.0) eller baseline før administrering av studiebehandling. Deltakere med toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander, slik som nevropati etter platinabasert behandling, har tillatelse til å registrere seg.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for kjemoterapi eller stråling for sykdommen som skal behandles i denne studien er ikke tillatt.
• Tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og in situ blære, gastrisk, kolorektal, endometrial, cervical/dysplasi, melanom eller brystkreft) med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før studiestart OG ingen tilleggsterapi er nødvendig i løpet av studietiden. Annen aktiv malignitet som krever samtidig intervensjon
• Får for tiden andre undersøkelsesmidler, eller eksponering for undersøkelsesmedisin eller placebo innen 4 uker etter studiebehandling
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BMS-813160, nivolumab, gemcitabin, paklitaksel, nab-paklitaksel eller andre midler brukt i studien.
• Tidligere eksponering for anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 eller anti-CTLA4 antistoffer.
• Tar immunmodulerende midler (inkludert steroider og NSAIDs). En utvaskingsperiode på minst 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, er nødvendig for pasienter som får immunmodulerende midler ved registreringstidspunktet.

Merk: daglig bruk av lavdose aspirin (f.eks. 81 mg PO QD) regnes ikke som et immunmodulerende middel, og pasienter er fortsatt kvalifisert for registrering til tross for at de tar slike medisiner i en lav dose

• Deltakere med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, euthyroid-deltakere med en historie med Graves sykdom (deltakere med mistanke om autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser må være negative for tyreoglobulin og tyreoideaperoksidase-antistoffer mot immunoglobulinstimulerende antistoffer og tyreoidea. første dose av studiebehandlingen), psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn etter å ha diskutert med hovedetterforskeren
• Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter studiebehandling bortsett fra binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednison ekvivalent i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Merk: behandling med en kort kur med steroider (< 5 dager) inntil 7 dager før oppstart av studiebehandling er tillatt.
• Historie om allogen organ- eller stamcelletransplantasjon.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart og igjen innen 24 timer før første behandling.
• Kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (ved PCR).
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom. Antiretrovirale midler er kjent for å ha potensielle uønskede farmakokinetiske interaksjoner med nivolumab og/eller BMS-813160. I tillegg har pasienter som ikke bruker antiretrovirale midler, uavhengig av HIV-virusmengden, økt risiko for dødelige infeksjoner med margsuppressiv terapi inkludert kjemoterapi. Testing for HIV må utføres på steder som er pålagt av lokale krav.
• Krever fortsatt bruk av warfarin for antikoagulasjon og kan ikke stoppe warfarin eller trygt byttes til en annen antikoagulant.
• Gjeldende eller nylig (innen 3 måneder etter administrering av studiebehandling) gastrointestinal sykdom eller tilstander som kan forstyrre svelging eller absorpsjon av studiemedisin eller manglende evne til å tolerere orale medisiner.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever parenteral antibakteriell, antiviral eller anti-soppbehandling ≤ 7 dager før administrering av studiemedisinering; immunsuppresjon; autoimmune tilstander; underliggende lungesykdom; eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt behandlingsrelatert lungetoksisitet.

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt eller slag/forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene
  • Ukontrollert angina de siste 3 månedene
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes)
  • QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Fridericias formel (QTcF) forlengelse > 480 msek.
  • Anamnese med annen klinisk signifikant hjertesykdom (f. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med NYHA funksjonell klassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon eller myokarditt)
• Større operasjon innen 28 dager før første studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter effekten av større operasjoner eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Samtidig bruk av orale eller intravenøse medisiner eller mat som kan forstyrre BMS-813160, inkludert sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 eller P-gp, er ikke tillatt. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, klasse I antiarytmika (f.eks. kinidin, prokainamid, dysopiramid, lidokain, fenytoin, mexiletin, tokainid, flekainid, propafenon, moricizin), grapefrukt og appelsiner fra Sevilla.