BMS-813160 com nivolumab e gemcitabina e nab-paclitaxel em adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) ressecável limítrofe e localmente avançado

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma ductal pancreático ressecável limítrofe ou localmente avançado confirmado histologicamente ou citologicamente. Pacientes com suspeita clínica de adenocarcinoma pancreático podem ser inscritos para biópsia pré-tratamento e devem ser histologicamente confirmados como tendo adenocarcinoma antes de serem tratados no estudo. Serão excluídos pacientes com carcinoma escamoso, carcinoma adenoescamoso ou tumor neuroendócrino. A biópsia do tumor pode ser omitida, se considerada pelo PI e pelo médico responsável pelo tratamento, pois pode incorrer em riscos imediatos e excessivos à saúde dos pacientes. Esta determinação (justificativa e discussão com o PI e o médico assistente) deve ser claramente documentada nas notas da visita de triagem.
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 2.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcl
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (exceto participantes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Albumina sérica ≥ 3g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina ≥ 40 mL/min por Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar pelo menos duas formas de contracepção (hormonal, método de barreira de controle de natalidade, abstinência e deve incluir método de barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 5 meses ( para mulheres) ou 7 meses (para homens) após a última dose do tratamento neste estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.
• Todas as toxicidades atribuídas à terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para Grau 1 (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute [NCI CTCAE] v5.0) ou linha de base antes da administração do tratamento do estudo. Os participantes com toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior que não se espera que resolvam e resultem em sequelas duradouras, como neuropatia após terapia à base de platina, podem se inscrever.

Critério de exclusão:

• A exposição prévia à quimioterapia ou radiação para a doença a ser tratada neste estudo não é permitida.
• Malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e câncer in situ de bexiga, gástrico, colorretal, endometrial, cervical/displasia, melanoma ou câncer de mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo E nenhuma terapia adicional seja necessários durante o período de estudo. Outra malignidade ativa que requer intervenção concomitante
• Atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou exposição a qualquer medicamento experimental ou placebo dentro de 4 semanas após o tratamento do estudo
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a BMS-813160, nivolumab, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Exposição prévia a anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 ou anti-CTLA4.
• Tomando agentes imunomoduladores (incluindo esteróides e AINEs). Um período de wash-out de pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, é necessário para pacientes recebendo agentes imunomoduladores no momento da inscrição.

Nota: uso diário de aspirina em baixa dosagem (ex. 81 mg PO QD) não é considerado um agente imunomodulador e os pacientes ainda são elegíveis para inscrição, apesar de tomar esse medicamento em dose baixa

• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, participantes eutireoideos com história de doença de Graves (participantes com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos da peroxidase da tireoide e imunoglobulina estimuladora da tireoide antes da primeira dose do tratamento do estudo), psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um desencadeador externo é permitida a inscrição após discussão com o Investigador Principal
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias do tratamento do estudo, exceto para doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários de prednisona equivalente na ausência de doença autoimune ativa. Observação: o tratamento com um ciclo curto de esteroides (< 5 dias) até 7 dias antes do início do tratamento do estudo é permitido.
• História de órgão alogênico ou transplante de células-tronco.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a entrada no estudo e novamente dentro de 24 horas antes do primeiro tratamento.
• História conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (por PCR).
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida. Agentes anti-retrovirais são conhecidos por terem potenciais interações farmacocinéticas adversas com nivolumab e/ou BMS-813160. Além disso, os pacientes que não usam agentes antirretrovirais, independentemente da carga viral do HIV, correm maior risco de infecções letais com terapia supressora da medula, incluindo quimioterapia. O teste de HIV deve ser realizado em locais determinados pelos requisitos locais.
• Requer o uso contínuo de varfarina para anticoagulação e não pode interromper a varfarina ou ser trocado com segurança por outro anticoagulante.
• Doença ou condições gastrointestinais atuais ou recentes (dentro de 3 meses da administração do tratamento do estudo) que possam interferir na deglutição ou absorção da medicação do estudo ou incapacidade de tolerar a medicação oral.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica parenteral ≤ 7 dias antes da administração da medicação do estudo; imunossupressão; condições autoimunes; doença pulmonar subjacente; ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao tratamento.

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Angina não controlada nos últimos 3 meses
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
  • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) prolongamento > 480 mseg
  • História de outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da NYHA, pericardite, derrame pericárdico significativo ou miocardite)
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Não é permitido o uso concomitante de medicamentos orais ou intravenosos ou alimentos que possam interferir com BMS-813160, incluindo quaisquer inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 ou P-gp. Estes incluem, entre outros, antiarrítmicos de Classe I (por exemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, fenitoína, mexiletina, tocainida, flecainida, propafenona, moricizina), toranja e laranja de Sevilha.