BMS-813160 z niwolumabem i gemcytabiną oraz nab-paklitakselem w gruczolakoraku przewodowym trzustki o granicznej resekcji i miejscowo zaawansowanym gruczolakoraku przewodowym trzustki (PDAC)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak przewodowy trzustki, miejscowo zaawansowany lub o granicznej resekcyjności. Pacjenci z klinicznym podejrzeniem gruczolakoraka trzustki mogą być zapisani na biopsję przed leczeniem i muszą mieć histologicznie potwierdzone gruczolakoraka przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym, rakiem gruczolakowatym lub guzem neuroendokrynnym będą wykluczeni. Biopsję guza można pominąć, jeśli PI i lekarz prowadzący uznają, że może ona spowodować bezpośrednie, nadmierne zagrożenie dla zdrowia pacjentów. To ustalenie (uzasadnienie i dyskusja z PI i lekarzem prowadzącym) powinno być wyraźnie udokumentowane w notatkach z wizyty przesiewowej.
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥ 2000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/ml
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć prawidłowy poziom bilirubiny bezpośredniej)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Albumina surowicy ≥ 3 g/dl
  • Kreatynina ≤ 1,5 x IULN LUB klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min według skali Cockcrofta-Gaulta u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch form antykoncepcji (hormonalnej, barierowej metody antykoncepcji, abstynencji i muszą obejmować metodę mechaniczną) przed przystąpieniem do badania, na czas trwania udziału w badaniu i przez 5 miesięcy ( dla kobiet) lub 7 miesięcy (dla mężczyzn) po ostatniej dawce leku w tym badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1. (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v5.0) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Uczestnicy z toksycznością przypisaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powinna ustąpić i spowodować długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą się zapisać.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię lub promieniowanie w przypadku choroby, która ma być leczona w tym badaniu, jest niedozwolona.
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry oraz raków in situ pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania ORAZ nie jest wymagana dodatkowa terapia wymagane w okresie studiów. Inny aktywny nowotwór wymagający jednoczesnej interwencji
• Otrzymują obecnie jakiekolwiek inne badane środki lub mają kontakt z jakimkolwiek badanym lekiem lub placebo w ciągu 4 tygodni od leczenia w ramach badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do BMS-813160, niwolumabu, gemcytabiny, paklitakselu, nab-paklitakselu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, CCR2/5 lub anty-CTLA4.
• Przyjmowanie środków immunomodulujących (w tym sterydów i NLPZ). W przypadku pacjentów otrzymujących środki immunomodulujące w momencie włączenia do badania wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.

Uwaga: codzienne stosowanie małej dawki aspiryny (np. 81 mg doustnie raz na dobę) nie jest uważany za środek immunomodulujący, a pacjenci nadal kwalifikują się do włączenia, pomimo przyjmowania takiego leku w małej dawce

• Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, uczestnicy z eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie (uczestnicy z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy muszą być ujemni pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed pierwsza dawka badanego leku), łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewa się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani po omówieniu z głównym badaczem
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni leczenia w ramach badania, z wyjątkiem dawek steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg równoważnych prednizonu na dobę przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uwaga: dozwolone jest leczenie krótkim cyklem sterydów (< 5 dni) do 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub komórek macierzystych.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od włączenia do badania i ponownie w ciągu 24 godzin przed pierwszym leczeniem.
• Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowana jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (metodą PCR).
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności. Wiadomo, że leki przeciwretrowirusowe mają potencjalne niepożądane interakcje farmakokinetyczne z niwolumabem i/lub BMS-813160. Ponadto pacjenci nie przyjmujący środków przeciwretrowirusowych, niezależnie od miana wirusa HIV, są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas terapii hamującej czynność szpiku, w tym chemioterapii. Testy na obecność wirusa HIV należy przeprowadzać w miejscach określonych przez lokalne przepisy.
• Wymaga ciągłego stosowania warfaryny jako antykoagulantu i nie może odstawić warfaryny ani bezpiecznie zmienić jej na inny antykoagulant.
• Aktualna lub niedawno przebyta (w ciągu 3 miesięcy od podania badanego leku) choroba lub stany żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać połykanie lub wchłanianie badanego leku lub niezdolność do tolerowania leków doustnych.
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca pozajelitowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 7 dni przed podaniem badanego leku; immunosupresja; choroby autoimmunologiczne; podstawowa choroba płuc; lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z leczeniem.

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego lub udar/przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) wydłużenie > 480 ms
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób serca (np. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji czynnościowej NYHA III-IV, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy lub zapalenie mięśnia sercowego)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym zabiegiem. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Jednoczesne stosowanie doustnych lub dożylnych leków lub żywności, które mogą wpływać na BMS-813160, w tym silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub P-gp, jest niedozwolone. Obejmują one, ale nie wyłącznie, leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, prokainamid, dysopiramid, lidokaina, fenytoina, meksyletyna, tokainid, flekainid, propafenon, morycyzyna), grejpfrut i pomarańcze sewilskie.