BMS-813160 Con nivolumab e gemcitabina e Nab-paclitaxel nell'adenocarcinoma duttale pancreatico borderline resecabile e localmente avanzato (PDAC)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma duttale pancreatico resecabile localmente avanzato o borderline confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti con sospetto clinico di adenocarcinoma pancreatico possono essere arruolati per la biopsia pre-trattamento e devono essere confermati istologicamente per avere l'adenocarcinoma prima di essere trattati nello studio. Saranno esclusi i pazienti con carcinoma squamoso, carcinoma adenosquamoso o tumore neuroendocrino. La biopsia del tumore può essere omessa, se ritenuto dal PI e dal medico curante, che potrebbe comportare rischi immediati ed eccessivi per la salute dei pazienti. Questa determinazione (motivazione e discussione con PI e medico curante) dovrebbe essere chiaramente documentata nelle note della visita di screening.
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC o risonanza magnetica.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 2.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
  • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN (tranne i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere una normale bilirubina diretta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Albumina sierica ≥ 3 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN O clearance della creatinina ≥ 40 mL/min secondo Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare almeno due forme di contraccezione (ormonale, metodo di barriera del controllo delle nascite, astinenza e devono includere il metodo di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi ( per le donne) o 7 mesi (per gli uomini) dopo l'ultima dose di trattamento in questo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.
• Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v5.0) o al basale prima della somministrazione del trattamento in studio. I partecipanti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non dovrebbero risolversi e provocare sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo la terapia a base di platino, possono iscriversi.

Criteri di esclusione:

• Non è consentita una precedente esposizione a chemioterapia o radiazioni per la malattia da trattare in questo studio.
• Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei tumori in situ della vescica, dello stomaco, del colon-retto, dell'endometrio, della cervice uterina/displasia, del melanoma o del seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio E non sia necessaria alcuna terapia aggiuntiva richiesto durante il periodo di studio. Altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante
• Attualmente in trattamento con altri agenti sperimentali o esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale o placebo entro 4 settimane dal trattamento in studio
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BMS-813160, nivolumab, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel o altri agenti utilizzati nello studio.
• Precedente esposizione ad anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 o anti-CTLA4.
• Assunzione di agenti immunomodulatori (compresi steroidi e FANS). È richiesto un periodo di wash-out di almeno 4 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più breve, per i pazienti che ricevono agenti immunomodulatori al momento dell'arruolamento.

Nota: l'uso quotidiano di aspirina a basso dosaggio (ad es. 81 mg PO QD) non è considerato un agente immunomodulatore e i pazienti sono ancora idonei per l'arruolamento nonostante l'assunzione di tale farmaco a basso dosaggio

• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, partecipanti eutiroidei con una storia di morbo di Grave (i partecipanti con sospetti disturbi autoimmuni della tiroide devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide prima della prima dose del trattamento in studio), la psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzate ad arruolarsi dopo averne discusso con il Principal Investigator
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento in studio ad eccezione delle dosi di steroidi sostitutivi surrenali> 10 mg al giorno di prednisone equivalente in assenza di malattia autoimmune attiva. Nota: è consentito il trattamento con un breve ciclo di steroidi (<5 giorni) fino a 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Storia di trapianto allogenico di organi o cellule staminali.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio e di nuovo entro 24 ore prima del primo trattamento.
• Storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (mediante PCR).
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota. È noto che gli agenti antiretrovirali hanno potenziali interazioni farmacocinetiche avverse con nivolumab e/o BMS-813160. Inoltre, i pazienti che non assumono agenti antiretrovirali, indipendentemente dalla carica virale dell'HIV, sono a maggior rischio di infezioni letali con la terapia soppressiva del midollo inclusa la chemioterapia. I test per l'HIV devono essere eseguiti in siti prescritti dai requisiti locali.
• Richiede l'uso continuato di warfarin per l'anticoagulazione e non può interrompere il warfarin o passare in modo sicuro a un altro anticoagulante.
• Malattia o condizioni gastrointestinali attuali o recenti (entro 3 mesi dalla somministrazione del trattamento in studio) che potrebbero interferire con la deglutizione o l'assorbimento del farmaco in studio o incapacità di tollerare i farmaci per via orale.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richieda una terapia parenterale antibatterica, antivirale o antimicotica ≤ 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio; immunosoppressione; condizioni autoimmuni; malattia polmonare sottostante; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al trattamento.

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio o ictus/attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
  • Angina incontrollata negli ultimi 3 mesi
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec
  • Anamnesi di altre cardiopatie clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale NYHA III-IV, pericardite, versamento pericardico significativo o miocardite)
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio. - I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Non è consentito l'uso concomitante di farmaci o alimenti per via orale o endovenosa che possono interferire con BMS-813160, inclusi eventuali forti inibitori o induttori di CYP3A4 o P-gp. Questi includono ma non sono limitati agli antiaritmici di classe I (p. es., chinidina, procainamide, disopiramide, lidocaina, fenitoina, mexiletina, tocainide, flecainide, propafenone, moricizina), pompelmo e arance di Siviglia.