BMS-813160 с ниволумабом, гемцитабином и наб-паклитакселом при пограничной резектабельной и местно-распространенной аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или пограничная резектабельная аденокарцинома протоков поджелудочной железы. Пациенты с клиническим подозрением на аденокарциному поджелудочной железы могут быть зачислены для биопсии перед лечением, и у них должно быть гистологически подтверждено наличие аденокарциномы до начала лечения в исследовании. Пациенты с плоскоклеточным раком, аденосквамозным раком или нейроэндокринной опухолью будут исключены. Биопсию опухоли можно не проводить, если ИП и лечащий врач сочтут, что это может привести к немедленным и чрезмерным рискам для здоровья пациентов. Это определение (обоснование и обсуждение с ИП и лечащим врачом) должно быть четко задокументировано в записях о посещениях для скрининга.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) размером ≥ 10 мм с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл
  • Креатинин ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по Кокрофту-Голту для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать как минимум две формы контрацепции (гормональные, барьерный метод контрацепции, воздержание и должны включать барьерный метод) до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 5 месяцев ( для женщин) или через 7 месяцев (для мужчин) после последней дозы лечения в этом исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (Общие критерии терминологии нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE] v5.0) или исходного уровня перед введением исследуемого лечения. Участникам с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, которые, как ожидается, не исчезнут и не приведут к длительным последствиям, таким как невропатия после терапии на основе платины, разрешено регистрироваться.

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие химиотерапии или облучения по поводу заболевания, подлежащего лечению в этом испытании, не допускается.
• Злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и in situ рака мочевого пузыря, желудка, колоректального рака, рака эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или рака молочной железы), если не была достигнута полная ремиссия по крайней мере за 2 года до включения в исследование И не проводилось дополнительное лечение. требуется в период обучения. Другое активное злокачественное новообразование, требующее одновременного вмешательства
• В настоящее время принимает какие-либо другие исследуемые препараты или подвергается воздействию любого исследуемого препарата или плацебо в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу BMS-813160, ниволумабу, гемцитабину, паклитакселу, наб-паклитакселу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Предшествующее воздействие антител анти-PD-1, анти-PD-L1, CCR2/5 или анти-CTLA4.
• Прием иммуномодулирующих средств (включая стероиды и НПВП). Для пациентов, получающих иммуномодулирующие препараты на момент включения в исследование, требуется период вымывания продолжительностью не менее 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

Примечание: ежедневное употребление низких доз аспирина (например, 81 мг перорально QD) не считается иммуномодулирующим средством, и пациенты по-прежнему имеют право на регистрацию, несмотря на то, что принимают такое лекарство в низкой дозе.

• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, участники с эутиреоидным состоянием и болезнью Грейвса в анамнезе (участники с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы должны быть отрицательными на антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин до первая доза исследуемого препарата), псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешается зачислять после обсуждения с главным исследователем.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг в день преднизолона или его эквивалента), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения, за исключением заместительных стероидов в дозах > 10 мг в день, эквивалентных преднизолону, при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Примечание: разрешено лечение коротким курсом стероидов (< 5 дней) за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• История аллогенной трансплантации органов или стволовых клеток.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование и еще раз в течение 24 часов до первого лечения.
• Известный гепатит В в анамнезе (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (по данным ПЦР).
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита. Известно, что антиретровирусные препараты могут иметь потенциальные неблагоприятные фармакокинетические взаимодействия с ниволумабом и/или BMS-813160. Кроме того, пациенты, не принимающие антиретровирусные препараты, независимо от вирусной нагрузки ВИЧ, подвергаются повышенному риску летальных инфекций при терапии, подавляющей костный мозг, включая химиотерапию. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, предусмотренных местными требованиями.
• Требует продолжительного использования варфарина для антикоагуляции и не может отменить варфарин или безопасно переключиться на другой антикоагулянт.
• Текущие или недавние (в течение 3 месяцев после приема исследуемого препарата) желудочно-кишечные заболевания или состояния, которые могут препятствовать проглатыванию или всасыванию исследуемого препарата, или неспособность переносить пероральные препараты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую парентеральной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 7 дней до введения исследуемого препарата; иммуносупрессия; аутоиммунные состояния; основное легочное заболевание; или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лечением.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда или инсульт/транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев
  • Неконтролируемая стенокардия в течение последних 3 мес.
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) удлинение > 480 мс
  • Другие клинически значимые заболевания сердца в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность с III-IV функциональной классификацией NYHA, перикардит, значительный перикардиальный выпот или миокардит)
• Серьезная операция в течение 28 дней до первого исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Одновременное использование пероральных или внутривенных лекарств или пищи, которые могут мешать BMS-813160, включая любые сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 или P-gp, не допускается. К ним относятся, помимо прочего, антиаритмические средства класса I (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, мексилетин, токаинид, флекаинид, пропафенон, морицизин), грейпфруты и севильские апельсины.