BMS-813160 con nivolumab y gemcitabina y Nab-paclitaxel en el adenocarcinoma ductal pancreático localmente avanzado y resecable en el límite (PDAC)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma ductal pancreático resecable localmente avanzado o limítrofe confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes con sospecha clínica de adenocarcinoma de páncreas pueden inscribirse para una biopsia previa al tratamiento y se debe confirmar histológicamente que tienen adenocarcinoma antes de ser tratados en el estudio. Se excluirán los pacientes con carcinoma escamoso, carcinoma adenoescamoso o tumor neuroendocrino. La biopsia del tumor se puede omitir, si el PI y el médico tratante lo consideran, que puede generar riesgos inmediatos y excesivos para la salud de los pacientes. Esta determinación (justificación y discusión con el IP y el médico tratante) debe documentarse claramente en las notas de la visita de selección.
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 2000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcl
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina directa normal)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x NIU
  • Albúmina sérica ≥ 3 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN O aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min por Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar al menos dos formas de anticoncepción (hormonal, método anticonceptivo de barrera, abstinencia y deben incluir el método de barrera) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses ( para mujeres) o 7 meses (para hombres) después de la última dosis de tratamiento en este estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.
• Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no sean la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al Grado 1 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] v5.0) o al nivel inicial antes de la administración del tratamiento del estudio. Los participantes con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse.

Criterio de exclusión:

• No se permite la exposición previa a quimioterapia o radiación para la enfermedad a tratar en este ensayo.
• Neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y cánceres in situ de vejiga, gástricos, colorrectales, endometriales, cervicales/displasia, melanoma o cáncer de mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio Y no se requiera terapia adicional requerido durante el período de estudio. Otras neoplasias malignas activas que requieren intervención concurrente
• Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación, o exposición a cualquier fármaco en investigación o placebo dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BMS-813160, nivolumab, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel u otros agentes utilizados en el estudio.
• Exposición previa a anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, CCR2/5 o anti-CTLA4.
• Tomar agentes inmunomoduladores (incluidos esteroides y AINE). Se requiere un período de lavado de al menos 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, para los pacientes que reciben agentes inmunomoduladores en el momento de la inscripción.

Nota: el uso diario de dosis bajas de aspirina (p. 81 mg PO QD) no se considera un agente inmunomodulador y los pacientes aún son elegibles para la inscripción a pesar de tomar dicho medicamento en una dosis baja

• Participantes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Participantes con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, participantes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Graves (los participantes con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes deben ser negativos para tiroglobulina y anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), la psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o las afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del estudio, excepto para dosis de reemplazo suprarrenal de esteroides > 10 mg diarios de prednisona equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Nota: se permite el tratamiento con un curso corto de esteroides (< 5 días) hasta 7 días antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o células madre.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores al primer tratamiento.
• Historia conocida de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (por PCR).
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido. Se sabe que los agentes antirretrovirales tienen posibles interacciones farmacocinéticas adversas con nivolumab y/o BMS-813160. Además, los pacientes que no toman agentes antirretrovirales, independientemente de la carga viral del VIH, tienen un mayor riesgo de infecciones letales con la terapia supresora de la médula ósea, incluida la quimioterapia. Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en los lugares exigidos por los requisitos locales.
• Requiere el uso continuado de warfarina para la anticoagulación y no puede suspender la warfarina o cambiarse de manera segura a otro anticoagulante.
• Enfermedad o afecciones gastrointestinales actuales o recientes (dentro de los 3 meses posteriores a la administración del tratamiento del estudio) que podrían interferir con la deglución o la absorción de la medicación del estudio o la incapacidad para tolerar la medicación oral.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere terapia parenteral antibacteriana, antiviral o antifúngica ≤ 7 días antes de la administración del medicamento del estudio; inmunosupresión; condiciones autoinmunes; enfermedad pulmonar subyacente; o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el tratamiento.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Angina no controlada en los últimos 3 meses
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
  • Prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms
  • Antecedentes de otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional NYHA III-IV, pericarditis, derrame pericárdico significativo o miocarditis)
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o de una lesión traumática importante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• No se permite el uso simultáneo de alimentos o medicamentos orales o intravenosos que puedan interferir con BMS-813160, incluidos los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o P-gp. Estos incluyen, entre otros, antiarrítmicos de clase I (p. ej., quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, fenitoína, mexiletina, tocainida, flecainida, propafenona, moricizina), toronja y naranja amarga.