Nintedanib a azacitidin při léčbě účastníků s nadměrnou expresí genu HOX s relapsem nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• KOHORA ESKLACE: Pacienti musí mít diagnózu nově diagnostikované a/nebo relabující/refrakterní AML s některým z následujících stavů:

  • Potvrzená translokace zahrnující 11q23
  • Částečná tandemová duplikace (PTD) genu MLL (na 11q23)
  • FLT3-ITD (interní tandemová duplikace)
  • Zvýšený Fgf2 v séru (2 standardní odchylky nad kontrolními vzorky séra)
  • Nadměrná exprese HOX(A9/A10) v kostní dřeni (2 standardní odchylky nad kontrolními hodnotami v buňkách CD34+ od normálních subjektů)

  • Poznámka: Relapsující nebo refrakterní AML je definován buď jako:

    • Recidiva onemocnění po kompletní remisi (CR), popř
    • Nedosažení CR počáteční terapií

• EXPANZNÍ KOHORA: Pacienti musí mít diagnózu nově diagnostikované AML s některým z následujících:

  • Potvrzená translokace zahrnující 11q23
  • Částečná tandemová duplikace (PTD) genu MLL (na 11q23)
  • FLT3-ITD (interní tandemová duplikace)
  • Zvýšený Fgf2 v séru (2 standardní odchylky nad kontrolními vzorky séra)
  • Nadměrná exprese HOX(A9/A10) v kostní dřeni (2 standardní odchylky nad kontrolními hodnotami v buňkách CD34+ od normálních subjektů)
  • Poznámka: Pacienti se sekundární AML jsou způsobilí pro zařazení do studie (v obou kohortách); sekundární AML je definována jako AML, která se vyvinula u osoby s předchozími abnormalitami krevního obrazu nebo myelodysplastickými syndromy (MDS) nebo myeloproliferativní poruchou (kromě chronické myeloidní leukémie); nebo anamnéza předchozí chemoterapie nebo radiační terapie pro jiné onemocnění než AML
• Pacienti, kteří nejsou kandidáty na intenzivní terapii nebo ji odmítají
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav ECOG 0-3
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ? 2 (Pokud koagulopatie souvisí s onemocněním, toto kritérium neplatí) do 14 dnů před registrací
• Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ? 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (Poznámka: Pokud koagulopatie souvisí s onemocněním, toto kritérium neplatí) do 14 dnů před registrací
• Celkový bilirubin? 1,5 x institucionální ULN do 14 dnů před registrací
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SPGT]) 1,5násobek institucionální horní hranice normálu (ULN) během 14 dnů před registrací
• Kreatinin 2 x ULN NEBO clearance kreatininu > 30 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR)

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce (např. metody, která má za následek nízkou míru selhání nižší než 1 % ročně, pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinované perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska nebo vasektomie pro zúčastněné ženy, latexové kondomy pro zúčastněné muže, sexuální abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení terapie; pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pokud partnerka mužského účastníka otěhotní, měla by o tom informovat ošetřujícího lékaře a partnerka by měla okamžitě kontaktovat svého ošetřujícího lékaře

  • POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
    • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
• FOCBP musí mít negativní těhotenský test (test na beta-lidský choriový gonadotropin [HCG] v moči nebo séru) do 7 dnů před registrací do studie (Poznámka: Test bude nutné opakovat, pokud cyklus 1 den1 trvá déle než 3 dny od Registrace)
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie
• Pacienti musí souhlasit/ být schopni splnit všechny specifické požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří během posledních 14 dnů před zahájením léčby podstoupili chemoterapii, hormonální terapii, radioterapii nebo imunoterapii nebo terapii monoklonálními protilátkami nebo malými inhibitory tyrosinkinázy, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod připisovaných látce stupně 1 nebo základní linie

  • Výjimky pro předchozí ošetření jsou:

    • Hydroxymočovina pro zvýšený počet blastů (nevyžaduje se vymývací období; lze v ní pokračovat během prvního cyklu terapie)

    • Leukaferéza na leukocytózu (nevyžaduje se vymývací období; lze v ní pokračovat během studie)

      • Poznámka: Pokud je pacient registrován před dokončením vymývání, bude nutné před registrací potvrdit datum zahájení léčby; viz přidělený monitor zajištění kvality (QAM) s otázkami

• Pacienti, kteří dostali jakýkoli jiný hodnocený produkt do 14 dnů od léčby, nejsou způsobilí pro tuto studii; vymývací období? 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) je vyžadováno od hodnocené léčby před zahájením studijní léčby; Poznámka:

  • Pokud je pacient registrován před dokončením vymývání, bude nutné před registrací potvrdit datum zahájení léčby; viz přidělené QAM s otázkami
  • 5 poločasů? časové období určí zkoumaná lékárna
  • Pokud poločas rozpadu není znám a nelze jej předvídat, pak vymýt ? Vyžaduje se 14 dní
• Pacienti, kteří měli v posledních 4 týdnech (< 28 dnů) před registrací závažná zranění a/nebo chirurgický zákrok s neúplným zhojením ran a/nebo plánovanou operací v době, kdy je pacient na studijní léčbě
• Pacienti, kteří mají proteinurii CTCAE verze (v)4.03 stupeň 2 nebo vyšší do < 30 dnů od registrace

• Pacienti, kteří mají významná kardiovaskulární onemocnění, nejsou způsobilí; tyto jsou:

  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Nestabilní angina pectoris
  • Anamnéza infarktu během posledních 12 měsíců před zahájením studijní léčby
  • Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) II
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Perikardiální výpotek
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci léky vyžadujícími monitorování INR nebo antiagregační léčbu, kromě kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) ? 325 mg denně, nejsou způsobilé
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) nejsou způsobilí
• Pacienti se známou nebo suspektní leukémií centrálního nervového systému (CNS) nejsou způsobilí
• Pacienti se známou extramedulární leukémií nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni nintedanibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem VEGFR, nejsou vhodní
• Pacienti se známou přecitlivělostí na nintedanib nebo 5-azacitidin nebo s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nintedanib nebo 5-azacitidin nejsou způsobilí
• Pacienti s přecitlivělostí na mannitol nejsou způsobilí; pacienti se známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju, jakýkoli jiný zkušební lék nebo jejich pomocné látky nebo na kontrastní látky nejsou způsobilí
• Pacienti se známou aktivní nebo anamnézou chronické hepatitidy C a/nebo B, se známou infekcí HIV a aktivním zneužíváním alkoholu nebo drog nejsou způsobilí.
• Pacienti s HIV, kteří vyžadují antivirovou nebo podpůrnou péči, která interaguje se studovanými léky, nejsou způsobilí
• Pacienti nesmí mít souběžnou aktivní malignitu, pro kterou jsou léčeni

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Aktivní nekontrolovaná infekce
  • Závažné onemocnění nebo doprovodné neonkologické onemocnění, jako je neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku a podle úsudku zkoušejícího by pacient nevhodný pro vstup do studie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální gelové tobolky, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají gastrointestinální poruchy nebo abnormality, které by interferovaly s absorpcí studovaného léčiva, nejsou způsobilí