Nintedanib i azacytydyna w leczeniu uczestników z nadekspresją genu HOX z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• KOHORTA ESKLACYJNA: Pacjenci muszą mieć rozpoznaną nowo zdiagnozowaną i/lub nawrotową/oporną na leczenie AML z jednym z poniższych:

  • Potwierdzona translokacja obejmująca 11q23
  • Częściowa duplikacja tandemowa (PTD) genu MLL (na 11q23)
  • FLT3-ITD (wewnętrzna duplikacja tandemowa)
  • Zwiększone Fgf2 w surowicy (2 odchylenia standardowe powyżej kontrolnych próbek surowicy)
  • Nadekspresja HOX(A9/A10) w szpiku kostnym (2 odchylenia standardowe powyżej wartości kontrolnych w komórkach CD34+ od osób zdrowych)

  • Uwaga: Nawracająca lub oporna na leczenie AML jest definiowana jako:

    • Nawrót choroby po całkowitej remisji (CR) lub
    • Nieosiągnięcie CR przy początkowej terapii

• KOHORA ROZSZERZONA: Pacjenci muszą mieć rozpoznaną nowo zdiagnozowaną AML z jednym z poniższych:

  • Potwierdzona translokacja obejmująca 11q23
  • Częściowa duplikacja tandemowa (PTD) genu MLL (na 11q23)
  • FLT3-ITD (wewnętrzna duplikacja tandemowa)
  • Zwiększone Fgf2 w surowicy (2 odchylenia standardowe powyżej kontrolnych próbek surowicy)
  • Nadekspresja HOX(A9/A10) w szpiku kostnym (2 odchylenia standardowe powyżej wartości kontrolnych w komórkach CD34+ od osób zdrowych)
  • Uwaga: Pacjenci z wtórną AML kwalifikują się do włączenia do badania (w obu kohortach); wtórną AML definiuje się jako AML, która rozwinęła się u osoby z wcześniejszymi nieprawidłowościami w morfologii krwi, zespołami mielodysplastycznymi (MDS) lub zaburzeniem mieloproliferacyjnym (z wyłączeniem przewlekłej białaczki szpikowej); lub historia wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii w przypadku choroby innej niż AML
• Pacjenci, którzy nie są kandydatami do intensywnej terapii lub odmawiają jej przyjęcia
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności ECOG 0-3
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ? 2 (Jeśli koagulopatia jest związana z chorobą, to kryterium nie ma zastosowania) w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)? 1,5 x instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) (Uwaga: jeśli koagulopatia jest związana z chorobą, to kryterium nie ma zastosowania) w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Bilirubina całkowita ? 1,5 x ULN instytucji w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SPGT]) 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Kreatynina 2 x GGN LUB klirens kreatyniny > 30 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockrofta-Gaulta

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne lub partner po wazektomii w przypadku uczestniczących kobiet, prezerwatywy lateksowe w przypadku uczestniczących mężczyzn, abstynencja seksualna) przed włączeniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu terapii; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; jeśli partnerka uczestnika płci męskiej zajdzie w ciążę, powinien on poinformować o tym lekarza prowadzącego, a partnerka niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym

  • UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)
• FOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego (test beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG] w moczu lub surowicy) w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania (Uwaga: test będzie musiał zostać powtórzony, jeśli dzień 1 cyklu jest dłuższy niż 3 dni od rejestracja)
• Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją do badania
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę/być w stanie przestrzegać wszystkich wymogów określonych w protokole

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, hormony, radioterapię lub immunoterapię lub terapię przeciwciałami monoklonalnymi lub małymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu ostatnich 14 dni przed rozpoczęciem leczenia lub ci, którzy nie ustąpili po działaniach niepożądanych przypisywanych temu czynnikowi stopnia 1 lub linia bazowa

  • Wyjątki od wcześniejszych zabiegów to:

    • Hydroksymocznik w celu zwiększenia liczby blastów (nie jest wymagany okres wypłukiwania; można go kontynuować przez cały pierwszy cykl terapii)

    • Leukafereza na leukocytozę (nie wymaga okresu wypłukiwania; można ją kontynuować w trakcie badania)

      • Uwaga: jeśli pacjent jest zarejestrowany przed zakończeniem wypłukiwania, data rozpoczęcia leczenia będzie musiała zostać potwierdzona przed rejestracją; proszę zobaczyć przypisanego monitora zapewnienia jakości (QAM) z pytaniami

• Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek inny badany produkt w ciągu 14 dni leczenia, nie kwalifikują się do tego badania; okres wypłukiwania? wymagane jest 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od leczenia eksperymentalnego przed rozpoczęciem leczenia badanego; proszę zanotować:

  • Jeśli pacjent jest zarejestrowany przed zakończeniem wypłukiwania, data rozpoczęcia leczenia będzie musiała zostać potwierdzona przed rejestracją; proszę zobaczyć przypisany QAM z pytaniami
  • ?5 okresów półtrwania? okres zostanie określony przez badaną aptekę
  • Jeśli okres półtrwania nie jest znany i nie można go przewidzieć, to wypłucz ? Wymagane jest 14 dni
• Pacjenci, którzy przeszli poważne urazy i/lub operację w ciągu ostatnich 4 tygodni (< 28 dni) przed rejestracją z niecałkowitym gojeniem się rany i/lub planowaną operacją, gdy pacjent jest leczony badanym lekiem
• Pacjenci z białkomoczem CTCAE wersja (v) 4.03 stopnia 2 lub wyższym w ciągu < 30 dni od rejestracji

• Pacjenci z poważnymi chorobami układu krążenia nie kwalifikują się; to są:

  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Historia zawału w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Zastoinowa niewydolność serca > New York Heart Association (NYHA) II
  • Poważna niekontrolowana arytmia serca
  • Wysięk osierdziowy
• Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego lekami wymagającymi monitorowania INR lub terapii przeciwpłytkowej, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) ? 325 mg dziennie, nie kwalifikują się
• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) nie kwalifikują się
• Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znaną białaczką pozaszpikową nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie nintedanibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem VEGFR, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na nintedanib lub 5-azacytydynę lub u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do nintedanibu lub 5-azacytydyny, nie kwalifikują się
• Pacjenci z nadwrażliwością na mannitol nie kwalifikują się; pacjenci ze znaną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję, jakikolwiek inny badany lek lub ich substancje pomocnicze lub środki kontrastowe nie kwalifikują się
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym lub w przeszłości przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i/lub B, znanym zakażeniem wirusem HIV oraz aktywnym nadużywaniem alkoholu lub narkotyków nie kwalifikują się.
• Pacjenci z HIV, którzy wymagają leczenia przeciwwirusowego lub leczenia podtrzymującego, które wchodzi w interakcję z badanymi lekami, nie kwalifikują się
• Pacjenci nie mogą mieć jednocześnie aktywnego nowotworu złośliwego, z powodu którego są leczeni

• Pacjenci cierpiący na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi na którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

  • Aktywna niekontrolowana infekcja
  • Poważna choroba lub współistniejąca choroba nieonkologiczna, taka jak choroba neurologiczna, psychiatryczna, choroba zakaźna lub czynne owrzodzenie (przewodu pokarmowego, skóry) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku i w ocenie badacza spowodowałyby pacjent nie nadaje się do włączenia do badania
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać doustnych kapsułek żelowych, nie kwalifikują się
• Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub nieprawidłowościami, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanego leku, nie kwalifikują się