Нинтеданиб и азацитидин при лечении участников с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом со сверхэкспрессией гена HOX

Критерии включения:

• ЭСКЛАЦИОННАЯ КОГОРТА: Пациенты должны иметь диагноз впервые диагностированного и/или рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ с любым из следующего:

  • Подтвержденная транслокация с участием 11q23
  • Частичная тандемная дупликация (PTD) гена MLL (на 11q23)
  • FLT3-ITD (внутреннее тандемное дублирование)
  • Повышенный Fgf2 в сыворотке (2 стандартных отклонения выше контрольных образцов сыворотки)
  • Гиперэкспрессия HOX(A9/A10) в костном мозге (2 стандартных отклонения выше контрольных значений в клетках CD34+ у здоровых субъектов)

  • Примечание. Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ определяется как:

    • Рецидив заболевания после полной ремиссии (CR) или
    • Неспособность достичь CR при начальной терапии

• РАСШИРЕННАЯ КОГОРТА: у пациентов должен быть впервые диагностирован ОМЛ с любым из следующих признаков:

  • Подтвержденная транслокация с участием 11q23
  • Частичная тандемная дупликация (PTD) гена MLL (на 11q23)
  • FLT3-ITD (внутреннее тандемное дублирование)
  • Повышенный Fgf2 в сыворотке (2 стандартных отклонения выше контрольных образцов сыворотки)
  • Гиперэкспрессия HOX(A9/A10) в костном мозге (2 стандартных отклонения выше контрольных значений в клетках CD34+ у здоровых субъектов)
  • Примечание. Пациенты с вторичным ОМЛ имеют право на участие в исследовании (в обеих когортах); вторичный ОМЛ определяется как ОМЛ, развившийся у человека с предшествующими аномалиями анализа крови, миелодиспластическими синдромами (МДС) или миелопролиферативным заболеванием (за исключением хронического миелоидного лейкоза); или предшествующая химиотерапия или лучевая терапия по поводу заболевания, отличного от ОМЛ
• Пациенты, которые не являются кандидатами на интенсивную терапию или отказываются от нее
• Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG 0–3.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ? 2 (Если коагулопатия связана с заболеванием, этот критерий не применяется) в течение 14 дней до регистрации
• Протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) ? 1,5-кратный верхний предел нормы (ВГН) учреждения (Примечание: если коагулопатия связана с заболеванием, эти критерии не применяются) в течение 14 дней до регистрации
• Общий билирубин ? 1,5 x ВГН учреждения в течение 14 дней до регистрации
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SPGT]) 1,5 X установленный верхний предел нормы (ВГН) в течение 14 дней до регистрации
• Креатинин 2 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина > 30 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ)

• Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны согласиться использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, метод, который приводит к низкой частоте неудачных попыток менее 1% в год при постоянном и правильном использовании, таких как имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные средства или партнер, подвергшийся вазэктомии, для участвующих женщин, латексные презервативы для участвующих мужчин, половое воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения терапии; если пациентка забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; если женщина-партнер участника-мужчины забеременеет, он должен сообщить об этом лечащему врачу, а женщина-партнер должна немедленно связаться со своим лечащим врачом.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность (тест на бета-хорионический гонадотропин [ХГЧ] в моче или сыворотке) в течение 7 дней до регистрации в исследовании постановка на учет)
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.
• Пациенты должны согласиться / быть в состоянии соблюдать все конкретные требования протокола

Критерий исключения:

• Пациенты, получавшие химио-, гормоно-, радио- или иммунотерапию или терапию моноклональными антителами или малыми ингибиторами тирозинкиназы в течение последних 14 дней до начала лечения, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, относимых к агенту 1 степени или исходный уровень

  • Исключениями для предшествующего лечения являются:

    • Гидроксимочевина для увеличения количества бластов (не требуется периода вымывания; ее можно продолжать в течение первого цикла терапии)

    • Лейкаферез при лейкоцитозе (не требуется периода вымывания, его можно продолжать во время исследования)

      • Примечание. Если пациент зарегистрирован до завершения вымывания, перед регистрацией необходимо будет подтвердить дату начала лечения; пожалуйста, обратитесь к назначенному монитору обеспечения качества (QAM) с вопросами

• Пациенты, которые получали какой-либо другой исследуемый продукт в течение 14 дней после лечения, не имеют права на участие в этом исследовании; период вымывания? 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) требуется от исследуемого лечения до начала исследуемого лечения; пожалуйста, обрати внимание:

  • Если пациент зарегистрирован до завершения вымывания, перед регистрацией необходимо будет подтвердить дату начала лечения; см. назначенный QAM с вопросами
  • Период полураспада ?5? период времени будет определяться исследовательской аптекой
  • Если период полураспада неизвестен и не может быть предсказан, то вымыть из ? 14 дней требуется
• Пациенты, перенесшие серьезные травмы и/или хирургические вмешательства в течение последних 4 недель (< 28 дней) до регистрации с неполным заживлением ран и/или плановые хирургические вмешательства, пока пациент находится на исследуемом лечении.
• Пациенты с протеинурией CTCAE версии (v) 4.03 степени 2 или выше в течение < 30 дней после регистрации

• Пациенты со значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями не имеют права; это:

  • Неконтролируемая гипертензия
  • Нестабильная стенокардия
  • История инфаркта в течение последних 12 месяцев до начала исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность > Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) II
  • Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия
  • перикардиальный выпот
• Пациенты, нуждающиеся в терапевтической антикоагулянтной терапии препаратами, требующими мониторинга МНО или антитромбоцитарной терапии, за исключением ацетилсалициловой кислоты (аспирин) ? 325 мг в день, не подходят
• Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) не подходят.
• Пациенты с известным или подозреваемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС) не подходят.
• Пациенты с известным экстрамедуллярным лейкозом не подходят.
• Пациенты, ранее получавшие лечение нинтеданибом или любым другим ингибитором VEGFR, не подходят.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу или 5-азацитидину или имеющие в анамнезе аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с нинтеданибом или 5-азацитидином, не подходят.
• Пациенты с повышенной чувствительностью к манниту не подходят; пациенты с известной гиперчувствительностью к арахису или сое, любому другому пробному препарату или их вспомогательным веществам или к контрастным веществам не подходят.
• Пациенты с известным активным или хроническим гепатитом С и/или В в анамнезе, известной ВИЧ-инфекцией и активным злоупотреблением алкоголем или наркотиками не имеют права.
• Пациенты с ВИЧ, которым требуется противовирусная или поддерживающая терапия, взаимодействующая с исследуемыми препаратами, не подходят.
• У пациентов не должно быть сопутствующего активного злокачественного новообразования, по поводу которого они получают лечение.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Активная неконтролируемая инфекция
  • Серьезное заболевание или сопутствующее неонкологическое заболевание, такое как неврологическое, психиатрическое, инфекционное заболевание или активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа), или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, пациент не подходит для включения в исследование
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные гелевые капсулы, не имеют права.
• Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или аномалиями, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, не подходят.