Nintedanib en Azacitidine bij de behandeling van deelnemers met HOX-genoverexpressie Recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• ESCLATIECOHORT: Patiënten moeten een diagnose van nieuw gediagnosticeerde en/of recidiverende/refractaire AML hebben met een van de volgende kenmerken:

  • Bevestigde translocatie met 11q23
  • Gedeeltelijke tandemduplicatie (PTD) van het MLL-gen (op 11q23)
  • FLT3-ITD (interne tandemduplicatie)
  • Verhoogde Fgf2 in serum (2 standaarddeviaties boven controleserummonsters)
  • HOX(A9/A10) overexpressie in beenmerg (2 standaarddeviaties boven controlewaarden in CD34+ cellen van normale proefpersonen)

  • Opmerking: recidiverende of refractaire AML wordt gedefinieerd als:

    • Herhaling van de ziekte na een volledige remissie (CR), of
    • Het niet bereiken van CR met initiële therapie

• UITBREIDING COHORT: Patiënten moeten een diagnose van nieuw gediagnosticeerde AML hebben met een van de volgende:

  • Bevestigde translocatie met 11q23
  • Gedeeltelijke tandemduplicatie (PTD) van het MLL-gen (op 11q23)
  • FLT3-ITD (interne tandemduplicatie)
  • Verhoogde Fgf2 in serum (2 standaarddeviaties boven controleserummonsters)
  • HOX(A9/A10) overexpressie in beenmerg (2 standaarddeviaties boven controlewaarden in CD34+-cellen van normale proefpersonen)
  • Opmerking: Patiënten met secundaire AML komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek (in beide cohorten); secundaire AML wordt gedefinieerd als AML die zich heeft ontwikkeld bij een persoon met een voorgeschiedenis van antecedenten van afwijkingen in het bloedbeeld, of myelodysplastische syndromen (MDS), of een myeloproliferatieve aandoening (exclusief chronische myeloïde leukemie); of een voorgeschiedenis van eerdere chemotherapie of bestralingstherapie voor een andere ziekte dan AML
• Patiënten die geen kandidaat zijn voor, of afzien van, intensieve therapie
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus 0-3 vertonen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ? 2 (Als coagulopathie ziektegerelateerd is, is dit criterium niet van toepassing) binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie
• Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ? 1,5 x van de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (Opmerking: als coagulopathie gerelateerd is aan ziekte, zijn deze criteria niet van toepassing) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Totaal bilirubine? 1,5 x instelling ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SPGT]) 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Creatinine 2 x ULN OF creatinineklaring > 30 ml/min gebaseerd op de Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) en mannen moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, sommige spiraaltjes of gesteriliseerde partner voor deelnemende vrouwen, latexcondooms voor deelnemende mannen, seksuele onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de therapie; als een vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; als de vrouwelijke partner van een mannelijke deelnemer zwanger wordt, dient hij de behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen en dient de vrouwelijke partner direct contact op te nemen met haar behandelend arts

  • OPMERKING: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)
• FOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben (bèta-humaan choriongonadotrofine [HCG]-test in urine of serum) binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie voor onderzoek (Opmerking: de test moet worden herhaald als cyclus 1 dag1 meer dan 3 dagen na registratie)
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen
• Patiënten moeten akkoord gaan met/in staat zijn om te voldoen aan alle protocolspecifieke vereisten

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemo-, hormoon-, radio- of immunotherapie of therapie met monoklonale antilichamen of kleine tyrosinekinaseremmers hebben gekregen in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen die aan het middel zijn toegeschreven tot graad 1 of basislijn

  • Uitzonderingen voor eerdere behandelingen zijn:

    • Hydroxyurea voor verhoogd aantal blasten (geen wash-outperiode vereist; het kan worden voortgezet tijdens de eerste behandelingscyclus)

    • Leukaferese voor leukocytose (geen uitwasperiode vereist; deze kan tijdens het onderzoek worden voortgezet)

      • Opmerking: als de patiënt is geregistreerd voordat de wash-out is voltooid, moet de startdatum van de behandeling vóór de registratie worden bevestigd; zie toegewezen kwaliteitsborgingsmonitor (QAM) bij vragen

• Patiënten die binnen 14 dagen na behandeling een ander onderzoeksproduct hebben gekregen, komen niet in aanmerking voor deze studie; een uitwasperiode? 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) is vereist vanaf de onderzoeksbehandeling, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; houd er rekening mee dat:

  • Als de patiënt is geregistreerd voordat de wash-out is voltooid, moet de startdatum van de behandeling vóór de registratie worden bevestigd; zie toegewezen QAM met vragen
  • De ?5 halfwaardetijden? tijdsperiode zal worden bepaald door de onderzoeksapotheek
  • Als de halfwaardetijd niet bekend is en niet kan worden voorspeld, spoel dan uit ? 14 dagen is vereist
• Patiënten die in de afgelopen 4 weken (< 28 dagen) voorafgaand aan de registratie ernstige verwondingen en/of een operatie hebben ondergaan met onvolledige wondgenezing en/of geplande operatie terwijl de patiënt in studiebehandeling is
• Patiënten met proteïnurie CTCAE versie (v)4.03 graad 2 of hoger binnen < 30 dagen na registratie

• Patiënten met significante hart- en vaatziekten komen niet in aanmerking; dit zijn:

  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Instabiele angina
  • Geschiedenis van een infarct in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) II
  • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Pericardiale effusie
• Patiënten die therapeutische anticoagulantia nodig hebben met geneesmiddelen die INR-monitoring of plaatjesaggregatieremmende therapie vereisen, behalve acetylsalicylzuur (aspirine) ? 325 mg per dag, komen niet in aanmerking
• Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) komen niet in aanmerking
• Patiënten met bekende of vermoede leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen niet in aanmerking
• Patiënten met bekende extramedullaire leukemie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder zijn behandeld met nintedanib of een andere VEGFR-remmer komen niet in aanmerking
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor nintedanib of 5-azacitidine of met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nintedanib of 5-azacitidine komen niet in aanmerking
• Patiënten met een overgevoeligheid voor mannitol komen niet in aanmerking; patiënten die overgevoelig zijn gebleken voor pinda's of soja, voor een ander proefgeneesmiddel, of hun hulpstoffen, of voor contrastmiddelen komen niet in aanmerking
• Patiënten met een bekende actieve of voorgeschiedenis van chronische hepatitis C- en/of B-infectie, bekende HIV-infectie en actief alcohol- of drugsmisbruik komen niet in aanmerking.
• Patiënten met hiv die antivirale of ondersteunende zorg nodig hebben die interageert met de onderzoeksgeneesmiddelen, komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen geen gelijktijdige actieve maligniteit hebben waarvoor ze worden behandeld

• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking:

  • Actieve ongecontroleerde infectie
  • Ernstige ziekte of daarmee samenhangende niet-oncologische ziekte zoals neurologische, psychiatrische, infectieziekte of actieve zweren (maagdarmkanaal, huid) of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen en die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt is voor deelname aan het onderzoek
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, komen niet in aanmerking
• Patiënten die orale gelcapsules niet kunnen slikken, komen niet in aanmerking
• Patiënten met gastro-intestinale stoornissen of afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zouden kunnen verstoren, komen niet in aanmerking