Nintedanib y azacitidina en el tratamiento de participantes con leucemia mieloide aguda recidivante o resistente al tratamiento con sobreexpresión del gen HOX

Criterios de inclusión:

• COHORTE ESCLATION: Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA recién diagnosticada y/o recidivante/resistente al tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  • Translocación confirmada que involucra 11q23
  • Duplicación parcial en tándem (PTD) del gen MLL (en 11q23)
  • FLT3-ITD (duplicación en tándem interna)
  • Aumento de Fgf2 en suero (2 desviaciones estándar por encima de las muestras de suero de control)
  • Sobreexpresión de HOX(A9/A10) en la médula ósea (2 desviaciones estándar por encima de los valores de control en células CD34+ de sujetos normales)

  • Nota: La LMA recidivante o refractaria se define como:

    • Recurrencia de la enfermedad después de una remisión completa (CR), o
    • Fracaso para lograr RC con la terapia inicial

• COHORTE DE EXPANSIÓN: Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA recién diagnosticada con cualquiera de los siguientes:

  • Translocación confirmada que involucra 11q23
  • Duplicación parcial en tándem (PTD) del gen MLL (en 11q23)
  • FLT3-ITD (duplicación en tándem interna)
  • Aumento de Fgf2 en suero (2 desviaciones estándar por encima de las muestras de suero de control)
  • Sobreexpresión de HOX(A9/A10) en la médula ósea (2 desviaciones estándar por encima de los valores de control en células CD34+ de sujetos normales)
  • Nota: Los pacientes con AML secundaria son elegibles para la inscripción en el ensayo (en ambas cohortes); La AML secundaria se define como AML que se ha desarrollado en una persona con antecedentes de anomalías en el hemograma, o síndromes mielodisplásicos (MDS), o un trastorno mieloproliferativo (excluyendo la leucemia mieloide crónica); o un historial de quimioterapia o radioterapia previa para una enfermedad que no sea AML
• Pacientes que no son candidatos o rechazan la terapia intensiva
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional ECOG 0-3
• Razón internacional normalizada (INR) ? 2 (Si la coagulopatía está relacionada con una enfermedad, este criterio no se aplica) dentro de los 14 días anteriores al registro
• ¿Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)? 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) (Nota: si la coagulopatía está relacionada con una enfermedad, este criterio no se aplica) dentro de los 14 días anteriores al registro
• Bilirrubina total ? 1.5 x ULN institucional dentro de los 14 días anteriores al registro
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SPGT]) 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) dentro de los 14 días anteriores al registro
• Creatinina 2 x ULN O aclaramiento de creatinina > 30 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. anticonceptivos orales, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada para las mujeres participantes, condones de látex para los hombres participantes, abstinencia sexual) antes del ingreso al estudio, durante la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia; si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; si la pareja femenina de un participante masculino queda embarazada, debe informar al médico tratante y la pareja femenina debe comunicarse con su médico tratante de inmediato

  • NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
• FOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa (prueba de gonadotropina coriónica humana beta [HCG] en orina o suero) dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio (Nota: la prueba deberá repetirse si el día 1 del ciclo 1 es más de 3 días desde registro)
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.
• Los pacientes deben estar de acuerdo/ser capaces de cumplir con todos los requisitos específicos del protocolo

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, hormonas, radio o inmunoterapia o terapia con anticuerpos monoclonales o pequeños inhibidores de la tirosina quinasa en los últimos 14 días antes del inicio del tratamiento o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos atribuidos al agente de grado 1 o base

  • Las excepciones para tratamientos previos son:

    • Hidroxiurea para aumentar el recuento de blastos (no se requiere un período de lavado; se puede continuar durante el primer ciclo de terapia)

    • Leucaféresis para la leucocitosis (no se requiere un período de lavado; se puede continuar durante el estudio)

      • Nota: si el paciente está registrado antes de completar el lavado, será necesario confirmar la fecha de inicio del tratamiento antes del registro; consulte al monitor de control de calidad asignado (QAM) si tiene preguntas

• Los pacientes que hayan recibido cualquier otro producto en investigación dentro de los 14 días posteriores al tratamiento no son elegibles para este estudio; un período de lavado? se requieren 14 días o 5 vidas medias (lo que sea mayor) del tratamiento en investigación, antes del inicio del tratamiento del estudio; tenga en cuenta:

  • Si el paciente está registrado antes de completar el lavado, será necesario confirmar la fecha de inicio del tratamiento antes del registro; consulte QAM asignado con preguntas
  • Las ?5 vidas medias? el período de tiempo será determinado por la farmacia en investigación
  • Si la vida media no se conoce y no se puede predecir, ¿lavar de ? Se requieren 14 días
• Pacientes que hayan tenido lesiones importantes y/o cirugía en las últimas 4 semanas (< 28 días) antes del registro con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada mientras el paciente está en tratamiento del estudio
• Pacientes que tienen proteinuria CTCAE versión (v) 4.03 grado 2 o superior dentro de < 30 días de registro

• Los pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares significativas no son elegibles; estos son:

  • Hipertensión no controlada
  • angina inestable
  • Antecedentes de infarto en los últimos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) II
  • Arritmia cardíaca grave no controlada
  • Derrame pericárdico
• Pacientes que requieran anticoagulación terapéutica con medicamentos que requieran monitorización de INR o terapia antiplaquetaria, excepto ácido acetilsalicílico (aspirina) ? 325 mg por día, no son elegibles
• Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) no son elegibles
• Los pacientes con leucemia conocida o sospechada del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles
• Los pacientes con leucemia extramedular conocida no son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con nintedanib o cualquier otro inhibidor de VEGFR no son elegibles
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib o 5-azacitidina o que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nintedanib o 5-azacitidina no son elegibles.
• Los pacientes con hipersensibilidad al manitol no son elegibles; los pacientes con hipersensibilidad conocida al maní o la soja, a cualquier otro fármaco del ensayo, a sus excipientes o a los medios de contraste no son elegibles
• Los pacientes con infección activa conocida o con antecedentes de hepatitis C y/o B crónica, infección conocida por VIH y abuso activo de alcohol o drogas no son elegibles.
• Los pacientes con VIH que requieren atención antiviral o de apoyo que interactúa con los medicamentos del estudio no son elegibles
• Los pacientes no deben tener una neoplasia maligna activa concurrente para la que estén recibiendo tratamiento.

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Infección activa no controlada
  • Enfermedad grave o enfermedad no oncológica concomitante, como enfermedad neurológica, psiquiátrica, infecciosa o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio y, a juicio del investigador, haría el paciente no es apropiado para entrar en el estudio
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Los pacientes que no pueden tragar cápsulas de gel oral no son elegibles
• Los pacientes que tienen trastornos o anomalías gastrointestinales que podrían interferir con la absorción del fármaco del estudio no son elegibles.