Nintedanib und Azacitidin bei der Behandlung von Teilnehmern mit HOX-Genüberexpression bei rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Esklationskohorte: Patienten müssen eine Diagnose von neu diagnostizierter und/oder rezidivierter/refraktärer AML mit einem der folgenden Punkte haben:

  • Bestätigte Translokation mit 11q23
  • Partielle Tandemduplikation (PTD) des MLL-Gens (auf 11q23)
  • FLT3-ITD (interne Tandemduplizierung)
  • Erhöhtes Fgf2 im Serum (2 Standardabweichungen über Kontrollserumproben)
  • HOX(A9/A10)-Überexpression im Knochenmark (2 Standardabweichungen über den Kontrollwerten in CD34+-Zellen von normalen Probanden)

  • Hinweis: Rezidivierende oder refraktäre AML ist definiert als:

    • Wiederauftreten der Krankheit nach einer vollständigen Remission (CR) oder
    • Nichterreichen einer CR mit der Anfangstherapie

• ERWEITERUNGSKOHORTE: Patienten müssen eine neu diagnostizierte AML-Diagnose mit einem der folgenden Punkte haben:

  • Bestätigte Translokation mit 11q23
  • Partielle Tandemduplikation (PTD) des MLL-Gens (auf 11q23)
  • FLT3-ITD (interne Tandemduplizierung)
  • Erhöhtes Fgf2 im Serum (2 Standardabweichungen über Kontrollserumproben)
  • HOX(A9/A10)-Überexpression im Knochenmark (2 Standardabweichungen über den Kontrollwerten in CD34+-Zellen von normalen Probanden)
  • Hinweis: Patienten mit sekundärer AML können in die Studie aufgenommen werden (in beiden Kohorten); sekundäre AML ist definiert als AML, die sich bei einer Person mit vorangegangenen Blutbildanomalien oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder einer myeloproliferativen Erkrankung (mit Ausnahme von chronischer myeloischer Leukämie) entwickelt hat; oder eine Vorgeschichte einer früheren Chemotherapie oder Strahlentherapie für eine andere Krankheit als AML
• Patienten, die keine Kandidaten für eine Intensivtherapie sind oder diese ablehnen
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-3 aufweisen
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ? 2 (Wenn die Koagulopathie mit einer Krankheit zusammenhängt, gilt dieses Kriterium nicht) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ? 1,5 x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Hinweis: Wenn die Koagulopathie mit einer Krankheit zusammenhängt, gelten diese Kriterien nicht) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Gesamt-Bilirubin ? 1,5 x der institutionellen ULN innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Kreatinin 2 x ULN ODER Kreatinin-Clearance > 30 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockroft-Gault

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer müssen zustimmen, eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führt, wie z. B. Implantate, Injektionen, kombiniert). orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren oder vasektomierte Partner für teilnehmende Frauen, Latexkondome für teilnehmende Männer, sexuelle Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie; Sollte eine Patientin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Wenn die Partnerin eines männlichen Teilnehmers schwanger wird, sollte er den behandelnden Arzt informieren und die Partnerin sollte sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
    • Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)
• FOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie einen negativen Schwangerschaftstest (Beta-Human-Choriongonadotropin [HCG]-Test im Urin oder Serum) aufweisen (Hinweis: Der Test muss wiederholt werden, wenn Zyklus 1 Tag1 länger als 3 Tage zurückliegt Anmeldung)
• Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen allen protokollspezifischen Anforderungen zustimmen/erfüllen können

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb der letzten 14 Tage vor Beginn der Behandlung eine Chemo-, Hormon-, Radio- oder Immuntherapie oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder kleinen Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten haben, oder solche, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die dem Mittel zugeschrieben werden, Grad 1 oder Grundlinie

  • Ausnahmen für Vorbehandlungen sind:

    • Hydroxyharnstoff für erhöhte Blastenzahl (keine Auswaschphase erforderlich; kann während des ersten Therapiezyklus fortgesetzt werden)

    • Leukapherese bei Leukozytose (keine Auswaschphase erforderlich; kann während der Studie fortgesetzt werden)

      • Hinweis: Wenn der Patient vor Abschluss der Auswaschung registriert wird, muss das Startdatum der Behandlung vor der Registrierung bestätigt werden; Bei Fragen wenden Sie sich bitte an den zugewiesenen Qualitätssicherungsmonitor (QAM).

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung ein anderes Prüfpräparat erhalten haben, sind für diese Studie nicht geeignet; eine Auswaschphase? 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) sind von der Prüfbehandlung vor Beginn der Studienbehandlung erforderlich; bitte beachten Sie:

  • Wenn der Patient vor Abschluss der Auswaschung registriert wird, muss das Startdatum der Behandlung vor der Registrierung bestätigt werden; Bei Fragen siehe zugewiesenes QAM
  • Die ?5 Halbwertszeiten? Der Zeitraum wird von der Prüfapotheke festgelegt
  • Wenn die Halbwertszeit nicht bekannt ist und nicht vorhergesagt werden kann, dann waschen Sie aus ? 14 Tage erforderlich
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen (< 28 Tage) vor der Registrierung größere Verletzungen und/oder Operationen mit unvollständiger Wundheilung und/oder geplanter Operation hatten, während der Patient sich in der Studienbehandlung befindet
• Patienten mit Proteinurie CTCAE Version (v)4.03 Grad 2 oder höher innerhalb von < 30 Tagen nach der Registrierung

• Patienten mit signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nicht förderfähig; diese sind:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Instabile Angina pectoris
  • Vorgeschichte eines Infarkts innerhalb der letzten 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
  • Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) II
  • Schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Perikarderguss
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Arzneimitteln benötigen, die eine INR-Überwachung oder eine Thrombozytenaggregationshemmung erfordern, außer Acetylsalicylsäure (Aspirin)? 325 mg pro Tag, sind nicht förderfähig
• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter oder vermuteter Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter extramedullärer Leukämie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor mit Nintedanib oder einem anderen VEGFR-Inhibitor behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Nintedanib oder 5-Azacitidin oder mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nintedanib oder 5-Azacitidin zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Mannitol sind nicht geeignet; Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja, anderen Studienmedikamenten oder deren Hilfsstoffen oder gegenüber Kontrastmitteln sind nicht geeignet
• Patienten mit bekannter aktiver oder anamnestisch bekannter chronischer Hepatitis C- und/oder B-Infektion, bekannter HIV-Infektion und aktivem Alkohol- oder Drogenmissbrauch sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit HIV, die eine antivirale oder unterstützende Behandlung benötigen, die mit den Studienmedikamenten interagiert, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten dürfen nicht gleichzeitig eine aktive Malignität haben, wegen der sie behandelt werden

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Aktive unkontrollierte Infektion
  • Schwerwiegende Erkrankung oder begleitende nicht-onkologische Erkrankung wie neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankung oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen und nach Ermessen des Prüfarztes ausmachen würden der Patient für die Aufnahme in die Studie ungeeignet ist
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, sind nicht förderfähig
• Patienten, die orale Gelkapseln nicht schlucken können, sind nicht geeignet
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder Anomalien, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würden, sind nicht teilnahmeberechtigt