Nintedanib og azacitidin til behandling af deltagere med HOX-genoverekspression tilbagefaldende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• ESKLATIONSKORTE: Patienter skal have en diagnose af nydiagnosticeret og/eller recidiverende/refraktær AML med et af følgende:

  • Bekræftet translokation, der involverer 11q23
  • Partiel tandemduplikation (PTD) af MLL-genet (på 11q23)
  • FLT3-ITD (intern tandem duplikering)
  • Øget Fgf2 i serum (2 standardafvigelser over kontrolserumprøver)
  • HOX(A9/A10)-overekspression i knoglemarv (2 standardafvigelser over kontrolværdier i CD34+-celler fra normale forsøgspersoner)

  • Bemærk: Tilbagefaldende eller refraktær AML er defineret som enten:

    • Tilbagefald af sygdom efter fuldstændig remission (CR), eller
    • Manglende opnåelse af CR med indledende behandling

• EKSPANSIONSKORTE: Patienter skal have en diagnose af nydiagnosticeret AML med et af følgende:

  • Bekræftet translokation, der involverer 11q23
  • Partiel tandemduplikation (PTD) af MLL-genet (på 11q23)
  • FLT3-ITD (intern tandem duplikering)
  • Øget Fgf2 i serum (2 standardafvigelser over kontrolserumprøver)
  • HOX(A9/A10)-overekspression i knoglemarv (2 standardafvigelser over kontrolværdier i CD34+-celler fra normale forsøgspersoner)
  • Bemærk: Patienter med sekundær AML er berettiget til optagelse i forsøget (i begge kohorter); sekundær AML er defineret som AML, der er udviklet hos en person med en historie med forudgående blodtællingsabnormiteter eller myelodysplastiske syndromer (MDS) eller en myeloproliferativ lidelse (eksklusive kronisk myeloid leukæmi); eller en historie med tidligere kemoterapi eller strålebehandling for en anden sygdom end AML
• Patienter, der ikke er kandidater til eller takker nej til intensiv terapi
• Patienter skal udvise en ECOG præstationsstatus 0-3
• International normaliseret ratio (INR) ? 2 (Hvis koagulopati er relateret til sygdom, gælder dette kriterium ikke) inden for 14 dage før registrering
• Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ? 1,5 x af institutionel øvre normalgrænse (ULN) (Bemærk: Hvis koagulopati er relateret til sygdom, gælder disse kriterier ikke) inden for 14 dage før registrering
• Total bilirubin? 1,5 x af institutionel ULN inden for 14 dage før registrering
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SPGT]) 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) inden for 14 dage før registrering
• Kreatinin 2 x ULN ELLER kreatininclearance > 30 ml/min baseret på Cockroft-Gault glomerulær filtrationshastighed (GFR) estimering

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd skal acceptere at bruge medicinsk acceptabel præventionsmetode (f.eks. en metode, der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt, såsom implantater, injicerbare præparater, kombineret orale svangerskabsforebyggende midler, nogle intrauterine anordninger eller en vasektomiseret partner til deltagende kvinder, latexkondomer til deltagende mænd, seksuel afholdenhed) før studiestart, i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 3 måneder efter afslutning af terapien; hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; hvis den kvindelige partner til en mandlig deltager bliver gravid, skal han informere den behandlende læge, og den kvindelige partner skal straks kontakte sin behandlende læge.

  • BEMÆRK: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)
• FOCBP skal have en negativ graviditetstest (beta-humant choriongonadotropin [HCG] test i urin eller serum) inden for 7 dage før registrering på undersøgelse (Bemærk: Testen skal gentages, hvis cyklus 1 dag1 er mere end 3 dage fra registrering)
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse
• Patienterne skal være enige om/kunne overholde alle protokolspecifikke krav

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget kemo-, hormon-, radio- eller immunterapi eller behandling med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehæmmere inden for de seneste 14 dage før behandlingsstart, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger, der tilskrives midlet til grad 1 eller baseline

  • Undtagelser for tidligere behandlinger er:

    • Hydroxyurea for øget blastantal (ingen udvaskningsperiode påkrævet; det kan fortsættes gennem hele den første behandlingscyklus)

    • Leukaferese for leukocytose (ingen udvaskningsperiode påkrævet; den kan fortsættes under undersøgelsen)

      • Bemærk: Hvis patienten er registreret før afslutningen af ​​udvaskningen, skal startdatoen for behandlingen bekræftes før registreringen; se venligst tildelt kvalitetssikringsmonitor (QAM) med spørgsmål

• Patienter, der har modtaget et andet forsøgsprodukt inden for 14 dage efter behandling, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse; en udvaskningsperiode? Der kræves 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) fra forsøgsbehandling før start af undersøgelsesbehandling; Bemærk venligst:

  • Hvis patienten er registreret før afslutningen af ​​udvaskningen, skal startdatoen for behandlingen bekræftes før registreringen; se venligst tildelt QAM med spørgsmål
  • De ?5 halveringstider? tidsperioden vil blive bestemt af forsøgsapoteket
  • Hvis halveringstiden ikke er kendt og ikke kan forudsiges, så vask ud af ? 14 dage er påkrævet
• Patienter, der har haft større skader og/eller operation inden for de seneste 4 uger (< 28 dage) før registrering med ufuldstændig sårheling og/eller planlagt operation, mens patienten er i undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har proteinuri CTCAE version (v)4.03 grad 2 eller højere inden for < 30 dage efter registrering

• Patienter, der har betydelige hjerte-kar-sygdomme, er ikke berettigede; disse er:

  • Ukontrolleret hypertension
  • Ustabil angina
  • Anamnese med infarkt inden for de seneste 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling
  • Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) II
  • Alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
  • Perikardiel effusion
• Patienter, der kræver terapeutisk antikoagulering med lægemidler, der kræver INR-monitorering eller trombocythæmmende behandling, bortset fra acetylsalicylsyre (aspirin) ? 325 mg om dagen, er ikke berettigede
• Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL) er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt eller mistænkt leukæmi i centralnervesystemet (CNS) er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt ekstramedullær leukæmi er ikke kvalificerede
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med nintedanib eller en anden VEGFR-hæmmer, er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt overfølsomhed over for nintedanib eller 5-azacitidin, eller som har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nintedanib eller 5-azacitidin, er ikke kvalificerede
• Patienter med overfølsomhed over for mannitol er ikke kvalificerede; patienter, som har kendt overfølsomhed over for jordnødder eller soja, ethvert andet forsøgslægemiddel eller hjælpestoffer heraf eller over for kontrastmidler er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt aktiv eller historie med kronisk hepatitis C- og/eller B-infektion, kendt HIV-infektion og aktivt alkohol- eller stofmisbrug er ikke kvalificerede.
• Patienter med HIV, som kræver antiviral eller understøttende behandling, der interagerer med undersøgelsesmedicinen, er ikke kvalificerede
• Patienter må ikke have en samtidig aktiv malignitet, som de modtager behandling for

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende, er ikke kvalificerede:

  • Aktiv ukontrolleret infektion
  • Alvorlig sygdom eller samtidig ikke-onkologisk sygdom såsom neurologisk, psykiatrisk, infektionssygdom eller aktive sår (mave-tarmkanalen, hud) eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler og efter investigators vurdering ville gøre det patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener ville forstyrre undersøgelsescompliance eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, er ikke berettigede
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge orale gelkapsler, er ikke berettigede
• Patienter, der har gastrointestinale lidelser eller abnormiteter, der ville forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, er ikke kvalificerede