Nintedanibe e azacitidina no tratamento de participantes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária à superexpressão do gene HOX

Critério de inclusão:

• ESCOLA DE COORTE: Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA recém-diagnosticada e/ou recidivante/refratária com qualquer um dos seguintes:

  • Translocação confirmada envolvendo 11q23
  • Duplicação tandem parcial (PTD) do gene MLL (em 11q23)
  • FLT3-ITD (duplicação tandem interna)
  • Fgf2 aumentado no soro (2 desvios padrão acima das amostras de soro de controle)
  • HOX(A9/A10) superexpressão na medula óssea (2 desvios padrão acima dos valores de controle em células CD34+ de indivíduos normais)

  • Nota: AML recidivante ou refratária é definida como:

    • Recorrência da doença após uma remissão completa (CR), ou
    • Falha em atingir a RC com a terapia inicial

• COORTE DE EXPANSÃO: Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA recentemente diagnosticado com qualquer um dos seguintes:

  • Translocação confirmada envolvendo 11q23
  • Duplicação tandem parcial (PTD) do gene MLL (em 11q23)
  • FLT3-ITD (duplicação tandem interna)
  • Fgf2 aumentado no soro (2 desvios padrão acima das amostras de soro de controle)
  • Superexpressão de HOX(A9/A10) na medula óssea (2 desvios padrão acima dos valores de controle em células CD34+ de indivíduos normais)
  • Observação: os pacientes com LMA secundária são elegíveis para inclusão no estudo (em ambas as coortes); LMA secundária é definida como LMA que se desenvolveu em uma pessoa com história de anormalidades de hemograma antecedentes ou síndromes mielodisplásicas (SMD) ou um distúrbio mieloproliferativo (excluindo leucemia mielóide crônica); ou uma história de quimioterapia ou radioterapia anterior para uma doença que não seja AML
• Pacientes que não são candidatos ou recusam terapia intensiva
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho ECOG 0-3
• Índice normalizado internacional (INR) ? 2 (Se a coagulopatia estiver relacionada com doença, este critério não se aplica) nos 14 dias anteriores ao registo
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ? 1,5 x do limite superior normal institucional (LSN) (Nota: Se a coagulopatia estiver relacionada à doença, este critério não se aplica) dentro de 14 dias antes do registro
• bilirrubina total ? 1,5 x de ULN institucional até 14 dias antes do registro
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SPGT]) 1,5 X limite superior normal institucional (LSN) dentro de 14 dias antes do registro
• Creatinina 2 x LSN OU depuração de creatinina > 30 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos clinicamente aceitáveis ​​(por exemplo, um método que resulta em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, combinados contraceptivos orais, alguns dispositivos intrauterinos ou parceiro vasectomizado para mulheres participantes, preservativos de látex para homens participantes, abstinência sexual) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da terapia; se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; se a parceira de um participante do sexo masculino ficar grávida, ele deve informar o médico assistente e a parceira deve entrar em contato com o médico assistente imediatamente

  • NOTA: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
• FOCBP deve ter um teste de gravidez negativo (teste de beta-gonadotrofina coriônica humana [HCG] na urina ou soro) dentro de 7 dias antes do registro no estudo (Nota: O teste terá que ser repetido se o ciclo 1 dia1 for mais de 3 dias a partir cadastro)
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo
• Os pacientes devem concordar/ser capazes de cumprir todos os requisitos específicos do protocolo

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, hormônio, rádio ou imunoterapia ou terapia com anticorpos monoclonais ou pequenos inibidores de tirosina quinase nos últimos 14 dias antes do início do tratamento ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos atribuídos ao agente de grau 1 ou linha de base

  • As exceções para tratamentos anteriores são:

    • Hidroxiureia para aumento da contagem de blastos (não é necessário período de washout; pode ser continuado durante o primeiro ciclo de terapia)

    • Leucaférese para leucocitose (não é necessário período de eliminação; pode ser continuado durante o estudo)

      • Observação: Se o paciente for registrado antes da conclusão do washout, a data de início do tratamento precisará ser confirmada antes do registro; consulte o monitor de garantia de qualidade designado (QAM) com perguntas

• Os pacientes que receberam qualquer outro produto experimental dentro de 14 dias após o tratamento não são elegíveis para este estudo; um período de lavagem? 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) são necessários para o tratamento experimental, antes do início do tratamento do estudo; Observe:

  • Se o paciente for registrado antes da conclusão do washout, a data de início do tratamento precisará ser confirmada antes do registro; consulte o QAM atribuído com perguntas
  • As ?5 meias-vidas? o período de tempo será determinado pela farmácia experimental
  • Se a meia-vida não for conhecida e não puder ser prevista, então elimine ? 14 dias são necessários
• Pacientes que tiveram lesões graves e/ou cirurgia nas últimas 4 semanas (< 28 dias) antes do registro com cicatrização incompleta da ferida e/ou cirurgia planejada enquanto o paciente está em tratamento do estudo
• Pacientes com proteinúria CTCAE versão (v)4.03 grau 2 ou superior em < 30 dias após o registro

• Pacientes com doenças cardiovasculares significativas não são elegíveis; esses são:

  • hipertensão descontrolada
  • angina instável
  • Histórico de infarto nos últimos 12 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) II
  • Arritmia cardíaca grave não controlada
  • derrame pericárdico
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com medicamentos que requerem monitorização do INR ou terapia antiplaquetária, exceto ácido acetilsalicílico (aspirina) ? 325 mg por dia, não são elegíveis
• Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) não são elegíveis
• Pacientes com leucemia conhecida ou suspeita do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis
• Pacientes com leucemia extramedular conhecida não são elegíveis
• Pacientes que receberam tratamento anterior com nintedanibe ou qualquer outro inibidor de VEGFR não são elegíveis
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a nintedanibe ou 5-azacitidina ou que tenham histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nintedanibe ou 5-azacitidina não são elegíveis
• Pacientes com hipersensibilidade ao manitol não são elegíveis; pacientes com hipersensibilidade conhecida a amendoim ou soja, qualquer outro medicamento experimental ou seus excipientes, ou a meios de contraste não são elegíveis
• Pacientes com histórico ou ativo conhecido de infecção crônica por hepatite C e/ou B, infecção por HIV conhecida e abuso ativo de álcool ou drogas não são elegíveis.
• Paciente com HIV que requer cuidados antivirais ou de suporte que interajam com os medicamentos do estudo não são elegíveis
• Os pacientes não devem ter uma malignidade ativa concomitante para a qual estão recebendo tratamento

• Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Infecção ativa descontrolada
  • Doença grave ou doença não oncológica concomitante, como doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Pacientes incapazes de engolir cápsulas de gel oral não são elegíveis
• Pacientes com distúrbios gastrointestinais ou anormalidades que possam interferir na absorção do medicamento do estudo não são elegíveis