Nintedanib og azacitidin ved behandling av deltakere med HOX-genoverekspresjon tilbakefallende eller refraktær akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• EKLASJONSKOHORT: Pasienter må ha diagnosen nylig diagnostisert og/eller residiverende/refraktær AML med ett av følgende:

  • Bekreftet translokasjon som involverer 11q23
  • Delvis tandem duplisering (PTD) av MLL-genet (på 11q23)
  • FLT3-ITD (intern tandem duplisering)
  • Økt Fgf2 i serum (2 standardavvik over kontrollserumprøver)
  • HOX(A9/A10) overekspresjon i benmarg (2 standardavvik over kontrollverdiene i CD34+-celler fra normale forsøkspersoner)

  • Merk: Tilbakefallende eller refraktær AML er definert som enten:

    • Tilbakefall av sykdom etter fullstendig remisjon (CR), eller
    • Unnlatelse av å oppnå CR med innledende terapi

• EKSPANSJONSKOHORT: Pasienter må ha diagnosen nylig diagnostisert AML med ett av følgende:

  • Bekreftet translokasjon som involverer 11q23
  • Delvis tandemduplikasjon (PTD) av MLL-genet (på 11q23)
  • FLT3-ITD (intern tandem duplisering)
  • Økt Fgf2 i serum (2 standardavvik over kontrollserumprøver)
  • HOX(A9/A10) overekspresjon i benmarg (2 standardavvik over kontrollverdiene i CD34+-celler fra normale forsøkspersoner)
  • Merk: Pasienter med sekundær AML er kvalifisert for registrering i studien (i begge kohorter); sekundær AML er definert som AML som har utviklet seg hos en person med tidligere avvik i blodtellingen, eller myelodysplastiske syndromer (MDS), eller en myeloproliferativ lidelse (unntatt kronisk myeloisk leukemi); eller en historie med tidligere kjemoterapi eller strålebehandling for en annen sykdom enn AML
• Pasienter som ikke er kandidater til eller takker nei til intensiv terapi
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus 0-3
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ? 2 (Hvis koagulopati er relatert til sykdom, gjelder ikke dette kriteriet) innen 14 dager før registrering
• Protrombintid (PT) og delvis tromboplastintid (PTT) ? 1,5 x av institusjonell øvre normalgrense (ULN) (Merk: Hvis koagulopati er relatert til sykdom, gjelder ikke disse kriteriene) innen 14 dager før registrering
• Totalt bilirubin? 1,5 x av institusjonell ULN innen 14 dager før registrering
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SPGT]) 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) innen 14 dager før registrering
• Kreatinin 2 x ULN ELLER kreatininclearance > 30 ml/min basert på Cockroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) estimering

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) og menn må godta å bruke medisinsk akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. en metode som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig, som implantater, injiserbare midler, kombinert orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter eller vasektomisert partner for deltakende kvinner, latekskondomer for deltakende menn, seksuell avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 3 måneder etter fullført terapi; dersom en kvinnelig pasient blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; hvis den kvinnelige partneren til en mannlig deltaker blir gravid, bør han informere den behandlende legen, og den kvinnelige partneren bør kontakte sin behandlende lege umiddelbart

  • MERK: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)
• FOCBP må ha en negativ graviditetstest (beta-human choriongonadotropin [HCG]-test i urin eller serum) innen 7 dager før registrering på studien (Merk: Testen må gjentas hvis syklus 1 dag1 er mer enn 3 dager fra registrering)
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studie
• Pasienter må godta/kunne overholde alle protokollspesifikke krav

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt kjemo-, hormon-, radio- eller immunterapi eller terapi med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehemmere i løpet av de siste 14 dagene før behandlingsstart eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger som tilskrives midlet til grad 1 eller grunnlinje

  • Unntak for tidligere behandlinger er:

    • Hydroxyurea for økt blastantall (ingen utvaskingsperiode er nødvendig; det kan fortsettes gjennom den første syklusen av behandlingen)

    • Leukaferese for leukocytose (ingen utvaskingsperiode nødvendig; den kan fortsettes under studien)

      • Merk: Hvis pasienten er registrert før fullført utvasking, må startdatoen for behandlingen bekreftes før registreringen; vennligst se tildelt kvalitetssikringsmonitor (QAM) med spørsmål

• Pasienter som har mottatt andre undersøkelsesprodukter innen 14 dager etter behandling er ikke kvalifisert for denne studien; en utvaskingsperiode? 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er størst) kreves fra utprøvingsbehandling før start av studiebehandling; Vennligst merk:

  • Hvis pasienten er registrert før fullført utvasking, må startdatoen for behandlingen bekreftes før registreringen; vennligst se tildelt QAM med spørsmål
  • De ?5 halveringstidene? tidsperioden vil bli bestemt av undersøkelsesapoteket
  • Hvis halveringstid ikke er kjent og ikke kan forutsies, så vask ut av ? 14 dager kreves
• Pasienter som har hatt store skader og/eller operasjon innen de siste 4 ukene (< 28 dager) før registrering med ufullstendig sårtilheling og/eller planlagt operasjon mens pasienten er på studiebehandling
• Pasienter som har proteinuri CTCAE versjon (v)4.03 grad 2 eller høyere innen <30 dager etter registrering

• Pasienter som har betydelige kardiovaskulære sykdommer er ikke kvalifisert; disse er:

  • Ukontrollert hypertensjon
  • Ustabil angina
  • Anamnese med infarkt de siste 12 månedene før start av studiebehandling
  • Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) II
  • Alvorlig ukontrollert hjertearytmi
  • Perikardiell effusjon
• Pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon med legemidler som krever INR-overvåking eller anti-blodplatebehandling, bortsett fra acetylsalisylsyre (aspirin) ? 325 mg per dag, er ikke kvalifisert
• Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL) er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent eller mistenkt sentralnervesystem (CNS) leukemi er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent ekstramedullær leukemi er ikke kvalifisert
• Pasienter som tidligere har fått behandling med nintedanib eller andre VEGFR-hemmere er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor nintedanib eller 5-azacitidin eller som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nintedanib eller 5-azacitidin, er ikke kvalifiserte
• Pasienter med overfølsomhet for mannitol er ikke kvalifisert; Pasienter som har kjent overfølsomhet overfor peanøtter eller soya, andre utprøvde legemidler, eller deres hjelpestoffer eller kontrastmidler er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent aktiv eller historie med kronisk hepatitt C og/eller B-infeksjon, kjent HIV-infeksjon og aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk er ikke kvalifisert.
• Pasienter med HIV som trenger antiviral eller støttende behandling som interagerer med studiemedikamentene er ikke kvalifisert
• Pasienter må ikke ha en samtidig aktiv malignitet som de får behandling for

• Pasienter som har en ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:

  • Aktiv ukontrollert infeksjon
  • Alvorlig sykdom eller samtidig ikke-onkologisk sykdom som nevrologisk, psykiatrisk, infeksjonssykdom eller aktive sår (mage-tarmkanalen, hud) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter og etter utforskerens vurdering vil gjøre pasienten upassende for å delta i studien
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som den behandlende etterforskeren mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge orale gelkapsler er ikke kvalifisert
• Pasienter som har gastrointestinale lidelser eller abnormiteter som vil forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet, er ikke kvalifisert