Le nintédanib et l'azacitidine dans le traitement des participants atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire surexpression du gène HOX

Critère d'intégration:

• COHORTE D'ESCLATION : Les patients doivent avoir un diagnostic de LAM nouvellement diagnostiquée et/ou en rechute/réfractaire avec l'un des éléments suivants :

  • Translocation confirmée impliquant 11q23
  • Duplication partielle en tandem (PTD) du gène MLL (sur 11q23)
  • FLT3-ITD (duplication tandem interne)
  • Augmentation de Fgf2 dans le sérum (2 écarts-types au-dessus des échantillons de sérum de contrôle)
  • Surexpression de HOX(A9/A10) dans la moelle osseuse (2 écarts-types au-dessus des valeurs témoins dans les cellules CD34+ de sujets normaux)

  • Remarque : La LAM récidivante ou réfractaire est définie comme :

    • Récidive de la maladie après une rémission complète (RC), ou
    • Échec de l'obtention d'une RC avec le traitement initial

• COHORTE D'EXPANSION : Les patients doivent avoir un diagnostic de LAM nouvellement diagnostiquée avec l'un des éléments suivants :

  • Translocation confirmée impliquant 11q23
  • Duplication partielle en tandem (PTD) du gène MLL (en 11q23)
  • FLT3-ITD (duplication tandem interne)
  • Augmentation de Fgf2 dans le sérum (2 écarts-types au-dessus des échantillons de sérum de contrôle)
  • Surexpression de HOX(A9/A10) dans la moelle osseuse (2 écarts-types au-dessus des valeurs témoins dans les cellules CD34+ de sujets normaux)
  • Remarque : Les patients atteints de LAM secondaire sont éligibles pour l'inscription à l'essai (dans les deux cohortes) ; La LAM secondaire est définie comme une LAM qui s'est développée chez une personne ayant des antécédents d'anomalies de la formule sanguine, de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de trouble myéloprolifératif (à l'exclusion de la leucémie myéloïde chronique) ; ou des antécédents de chimiothérapie ou de radiothérapie pour une maladie autre que la LAM
• Patients qui ne sont pas candidats à une thérapie intensive ou qui la refusent
• Les patients doivent présenter un statut de performance ECOG 0-3
• Rapport international normalisé (INR) ? 2 (Si la coagulopathie est liée à une maladie, ce critère ne s'applique pas) dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ? 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (Remarque : si la coagulopathie est liée à une maladie, ce critère ne s'applique pas) dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Bilirubine totale ? 1,5 x LSN institutionnelle dans les 14 jours précédant l'inscription
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SPGT]) 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Créatinine 2 x LSN OU clairance de la créatinine > 30 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockroft-Gault

• Les femmes en âge de procréer (FOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable (par exemple, une méthode qui entraîne un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, comme les implants, les injectables, les contraceptifs oraux, certains dispositifs intra-utérins ou partenaire vasectomisé pour les femmes participantes, préservatifs en latex pour les hommes participants, abstinence sexuelle) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement ; si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; si la partenaire féminine d'un participant masculin tombe enceinte, il doit en informer le médecin traitant et la partenaire féminine doit contacter immédiatement son médecin traitant

  • REMARQUE : Un FOCBP est une femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
    • A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)
• FOCBP doit avoir un test de grossesse négatif (test de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [HCG] dans l'urine ou le sérum) dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude (Remarque : le test devra être répété si le cycle 1 jour1 est à plus de 3 jours de enregistrement)
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit avant l'inscription à l'étude
• Les patients doivent accepter/être en mesure de se conformer à toutes les exigences spécifiques du protocole

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une hormonothérapie, une radio ou une immunothérapie ou une thérapie avec des anticorps monoclonaux ou de petits inhibiteurs de la tyrosine kinase au cours des 14 derniers jours précédant le début du traitement ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables attribués à l'agent au grade 1 ou ligne de base

  • Les exceptions pour les traitements antérieurs sont :

    • Hydroxyurée pour augmenter le nombre de blastes (aucune période de sevrage requise ; elle peut être poursuivie tout au long du premier cycle de traitement)

    • Leucaphérèse pour la leucocytose (aucune période de sevrage requise ; elle peut être poursuivie pendant l'étude)

      • Remarque : Si le patient est enregistré avant la fin du lavage, la date de début du traitement devra être confirmée avant l'enregistrement ; veuillez consulter le contrôleur d'assurance qualité (QAM) assigné avec des questions

• Les patients qui ont reçu tout autre produit expérimental dans les 14 jours suivant le traitement ne sont pas éligibles pour cette étude ; une période de lavage ? 14 jours ou 5 demi-vies (la plus élevée des deux) sont requises pour le traitement expérimental, avant le début du traitement à l'étude ; veuillez noter:

  • Si le patient est enregistré avant la fin du lavage, la date de début du traitement devra être confirmée avant l'enregistrement ; s'il vous plaît voir QAM assigné avec des questions
  • Les ?5 demi-vies ? la période sera déterminée par la pharmacie expérimentale
  • Si la demi-vie n'est pas connue et ne peut pas être prédite, alors laver ? 14 jours est requis
• - Patients ayant subi des blessures graves et/ou une intervention chirurgicale au cours des 4 dernières semaines (< 28 jours) avant l'enregistrement avec une cicatrisation incomplète et/ou une intervention chirurgicale planifiée pendant que le patient est sous traitement à l'étude
• Patients atteints de protéinurie CTCAE version (v)4.03 grade 2 ou supérieur dans les < 30 jours suivant l'enregistrement

• Les patients qui ont des maladies cardiovasculaires importantes ne sont pas éligibles ; ceux-ci sont:

  • Hypertension non contrôlée
  • Une angine instable
  • Antécédents d'infarctus au cours des 12 derniers mois avant le début du traitement à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive > New York Heart Association (NYHA) II
  • Arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • Épanchement péricardique
• Patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec des médicaments nécessitant une surveillance de l'INR ou un traitement antiplaquettaire, à l'exception de l'acide acétylsalicylique (aspirine) ? 325 mg par jour, ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP) ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de leucémie du système nerveux central (SNC) connue ou suspectée ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de leucémie extramédullaire connue ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu un traitement par le nintédanib ou tout autre inhibiteur du VEGFR ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypersensibilité connue au nintedanib ou à la 5-azacitidine ou qui ont des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nintedanib ou à la 5-azacitidine ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypersensibilité au mannitol ne sont pas éligibles ; les patients qui ont une hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja, à tout autre médicament à l'essai, ou à leurs excipients, ou aux produits de contraste ne sont pas éligibles
• Les patients ayant une infection active ou des antécédents connus d'hépatite C et/ou B chronique, d'infection à VIH connue et d'abus actif d'alcool ou de drogues ne sont pas éligibles.
• Les patients séropositifs qui ont besoin de soins antiviraux ou de soutien qui interagissent avec les médicaments à l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients ne doivent pas avoir une tumeur maligne active concomitante pour laquelle ils reçoivent un traitement

• Les patients qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants, ne sont pas éligibles :

  • Infection active non contrôlée
  • Maladie grave ou maladie non oncologique concomitante telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique, infectieuse ou des ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, ferait le patient inapproprié pour entrer dans l'étude
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Toute autre maladie ou condition qui, selon l'investigateur traitant, interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les critères d'évaluation de l'étude
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles
• Les patients incapables d'avaler des capsules de gel oral ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont des troubles gastro-intestinaux ou des anomalies qui interféreraient avec l'absorption du médicament à l'étude ne sont pas éligibles