Léčí Cediranib s paklitaxelem nebo cediranibem a olaparibem pokročilou rakovinu endometria lépe než paklitaxel? (COPELIA)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený pokročilý nebo recidivující endometriální karcinom nebo karcinosarkom.
2. Věk >16 let.

3. Všichni účastníci museli podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie na bázi platiny (buď v adjuvantní léčbě nebo v podmínkách recidivujícího onemocnění). Kromě toho musí platit JEDNO z následujících:

   1. mají recidivu/progresi onemocnění do 18 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie a nepodstoupily žádnou cytotoxickou chemoterapii pro recidivující/progresivní karcinom endometria.

      NEBO

   2. podstoupily jednu nebo dvě předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro recidivující/progresivní karcinom endometria (nepočítaje adjuvantní léčbu).
4. Vhodnou možností léčby je týdenní dávka paclitaxelu.
5. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas, který zahrnuje genetický výzkum tkáně získané z biopsií a výzkum biomarkerů. (Pokud účastník odmítne účast na volitelném explorativním genetickém výzkumu nebo volitelném výzkumu biomarkerů, nebude to pro účastníka žádný postih ani ztráta výhod. Účastník nebude vyloučen z jiných aspektů studie).
6. Ochotný a schopný vyhovět zkušebním návštěvám a podstoupit léčbu podle plánu.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.
8. Očekávaná délka života delší než 16 týdnů.
9. Onemocnění měřitelné podle RECIST v1.1 zahrnující alespoň jednu dříve neozářenou lézi, která má ≥ 10 mm v nejdelším průměru (lymfatické uzliny musí mít krátkou osu ≥ 15 mm), jak bylo stanoveno pomocí CT.
10. Přiměřená hematologická funkce: Hb ≥ 90,0 g/l bez nutnosti krevní transfuze v posledních 28 dnech, neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l; koagulace: INR <1,4 (pokud nejsou terapeuticky antikoagulační) a poměr APPT <1,4.
11. Přiměřená funkce jater: bilirubin ≤ 1,5 x ULN, transaminázy ALT a AST ≤ 2,5 x ULN. (AST nebo ALT <5x ULN povoleno v přítomnosti metastáz v parenchymálních játrech.
12. Adekvátní renální funkce definovaná jako vypočtená clearance kreatininu pomocí modifikovaného Wrightova nebo Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 51 ml/min nebo naměřená radioizotopová GFR ≥ 51 ml/min.
13. Negativní nebo stopová proteinurie na měrce moči. Pacienti s proteinurií 1+ na proužku musí mít proteinurii ≤1+ na po sobě jdoucích proužcích odebraných nejméně o 1 týden později. Pacienti s proteinurií ≥2+ na proužku musí mít 24hodinové vylučování proteinů močí ≤1 g.
14. Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy.
15. Schopnost polykat perorální léky (tablety).
16. Ochotný přestat užívat bylinné doplňky a (pokud je přidělen do ramene 3) ochoten nekonzumovat grapefruity nebo grapefruitovou šťávu během období léčby a 30 dnů po ukončení zkušební léčby.

Kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba dávkově hustým týdenním paklitaxelem.
2. Nekontrolované mozkové metastázy nebo záchvaty. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné.
3. Známá pozitivita na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělními tekutinami a možnosti reaktivace během léčby.
4. Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
5. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je dva týdny.
6. Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
7. Těhotné nebo kojící. Stav těhotenství u žen ve fertilním věku bude potvrzen těhotenským testem v séru nebo moči před randomizací, měsíčně během období léčby a na konci hodnocení léčby.

8. V plodném věku A nejsou ochotny zajistit, aby užívaly účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a šest měsíců po jejím ukončení. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

   i. skutečná sexuální abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka) ii. kombinace mužského kondomu a jednoho z:

   • sexuální partner po vasektomii, s ujištěním účastníka, že partner obdržel po vasektomii potvrzení azoospermie
   • Neprůchodnost vejcovodů
   • Intrauterinní tělísko za předpokladu, že cívky jsou opatřeny měděným páskem
   • Etonogestrelové implantáty (např. Implanon®, Norplant®)
   • Normální a nízkodávkové kombinované perorální pilulky
   • Hormonální injekce nebo injekce (např. Depo-Provera)
   • Zařízení nitroděložního systému (např. nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel -Mirena®)
   • Transdermální systém norelgestromin/ethinylestradiol
   • Intravaginální zařízení (např. ethinylestradiol a etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette je v současnosti jedinou vysoce účinnou pilulkou na bázi progesteronu.
9. Nežádoucí účinky předchozí léčby se nezměnily na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie, která je považována za související s cytotoxickou chemoterapií.
10. Radioterapie, chemoterapie, operace nebo embolizace tumoru během 28 dnů před první dávkou IMP.
11. Dodatečná souběžná protinádorová léčba.
12. Příčiny malabsorpce, např. nekontrolovaný průjem nebo špatně kontrolovaná stomie.
13. Střevní obstrukce, píštěle, hrozící píštěl pozorovaná na radiologickém zobrazení nebo rozsáhlé postižení rektosigmatu rakovinou.
14. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako ≥150/90 mmHg.
15. Předcházející nebo souběžná léčba inhibitorem PARP nebo VEGF.
16. Známá přecitlivělost na olaparib, cediranib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
17. Známá přecitlivělost na paklitaxel, která by podle názoru zkoušejícího bránila podávání týdenního režimu paklitaxelu.
18. Vystavení zkoumané látce do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zařazením.
19. Považováno za nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
20. Myelodysplastický syndrom (MDS), akutní myeloidní leukémie (AML) nebo rysy připomínající MDS/AML.
21. Jiné malignity za posledních 5 let kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS) nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativně léčených bez známky onemocnění po dobu ≥ 5 let.
22. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.