Czy cediranib z paklitakselem lub cediranib i olaparib leczą zaawansowanego raka endometrium lepiej niż paklitaksel? (COPELIA)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony zaawansowany lub nawracający rak endometrium lub carcinosarcoma.
2. Wiek >16 lat.

3. Wszyscy uczestnicy musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na związkach platyny (albo w leczeniu adiuwantowym, albo w przypadku nawrotu choroby). Ponadto musi być spełniony JEDEN z poniższych warunków:

   1. wystąpił nawrót/progresja choroby w ciągu 18 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej i nie otrzymywały chemioterapii cytotoksycznej z powodu nawracającego/postępującego raka endometrium.

      LUB

   2. otrzymały wcześniej jedną lub dwie linie chemioterapii cytotoksycznej z powodu nawracającego/postępującego raka endometrium (nie licząc leczenia uzupełniającego).
4. Właściwą opcją leczenia jest cotygodniowy paklitaksel w dużych dawkach.
5. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, która obejmuje badania genetyczne na tkankach pochodzących z biopsji i badania biomarkerów. (Jeśli uczestnik odmówi udziału w opcjonalnych odkrywczych badaniach genetycznych lub opcjonalnych badaniach biomarkerów, uczestnik nie poniesie żadnej kary ani utraty korzyści. Uczestnik nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania).
6. Chętny i zdolny do przestrzegania wizyt próbnych i poddania się leczeniu zgodnie z planem.
7. Stan wydajności ECOG 0-1.
8. Oczekiwana długość życia powyżej 16 tygodni.
9. Choroba mierzalna według RECIST v1.1, w tym co najmniej jedna zmiana, która nie była wcześniej napromieniana, o najdłuższej średnicy ≥ 10 mm (węzły chłonne muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm), jak określono za pomocą tomografii komputerowej.
10. Prawidłowa czynność hematologiczna: Hb ≥ 90,0 g/l bez konieczności transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni, neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l; krzepliwość: INR <1,4 (chyba że terapeutycznie przeciwzakrzepowe) i stosunek APPT <1,4.
11. Właściwa czynność wątroby: bilirubina ≤1,5 ​​x GGN, aminotransferaz ALT i AST ≤2,5 x GGN. (AspAT lub AlAT <5x GGN dopuszczalne w obecności przerzutów do miąższu wątroby.
12. Właściwa czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny obliczony za pomocą zmodyfikowanego wzoru Wrighta lub Cockcrofta-Gaulta ≥ 51 ml/min lub zmierzony radioizotopowo GFR ≥ 51 ml/min.
13. Ujemny lub śladowy wynik białkomoczu na wskaźniku paskowym moczu. Pacjenci z białkomoczem 1+ w teście paskowym muszą mieć białkomocz ≤1+ w kolejnym teście paskowym pobranym nie mniej niż 1 tydzień później. Pacjenci z białkomoczem ≥2+ w teście paskowym muszą mieć 24-godzinne wydalanie białka z moczem ≤1 g.
14. Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy.
15. Zdolność do połykania leków doustnych (tabletek).
16. Chęć zaprzestania przyjmowania suplementów ziołowych i (jeśli przydzielono do Grupy 3) chęć niespożywania grejpfruta lub soku grejpfrutowego w okresie leczenia i przez 30 dni po zakończeniu leczenia próbnego.

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsze leczenie cotygodniowym paklitakselem w dużych dawkach.
2. Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub drgawki. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany.
3. Znana pozytywność wirusa zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C lub HIV ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe oraz możliwość reaktywacji podczas leczenia.
4. Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
5. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi dwa tygodnie.
6. Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
7. Ciąża lub karmienie piersią. Stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym zostanie potwierdzony testem ciążowym z surowicy lub moczu przed randomizacją, co miesiąc w okresie leczenia i pod koniec oceny leczenia.

8. Mogących zajść w ciążę ORAZ niechętnych do zapewnienia stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

   I. prawdziwa abstynencja seksualna (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika) ii. połączenie męskiej prezerwatywy plus jeden z:

   • partnera seksualnego po wazektomii, z zapewnieniem uczestnika, że ​​partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii
   • Niedrożność jajowodów
   • Wkładka wewnątrzmaciczna pod warunkiem, że cewki są pokryte miedzią
   • Implanty etonogestrelu (np. Implanon®, Norplant®)
   • Tabletki doustne o normalnej i małej dawce
   • Zastrzyk lub zastrzyk hormonalny (np. Depo-Provera)
   • Urządzenie systemu wewnątrzmacicznego (np. system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel -Mirena®)
   • Norelgestromin/etynyloestradiol, system transdermalny
   • Urządzenie dopochwowe (np. etynyloestradiol i etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu.
9. Skutki uboczne poprzednich terapii nie ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego, z wyjątkiem łysienia, które uważa się za związane z chemioterapią cytotoksyczną.
10. Radioterapia, chemioterapia, operacja lub embolizacja guza w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP.
11. Dodatkowa jednoczesna terapia przeciwnowotworowa.
12. Przyczyny złego wchłaniania, m.in. niekontrolowana biegunka lub źle kontrolowana stomia.
13. Niedrożność jelit, przetoki, zbliżająca się przetoka widoczna w obrazowaniu radiologicznym lub rozległe zajęcie esicy i odbytnicy przez raka.
14. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako ≥150/90 mmHg.
15. Wcześniejsza lub równoczesna terapia inhibitorem PARP lub VEGF.
16. Znana nadwrażliwość na olaparyb, cediranib lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktów.
17. Znana nadwrażliwość na paklitaksel, która zdaniem badacza uniemożliwiłaby podanie cotygodniowego schematu leczenia paklitakselem.
18. Ekspozycja na badany czynnik w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rejestracją.
19. Uważane za słabe ryzyko medyczne z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
20. Zespół mielodysplastyczny (MDS), ostra białaczka szpikowa (AML) lub cechy sugerujące MDS/AML.
21. Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcia szpiku kostnego), leczonych wyleczalnie bez objawy choroby od ≥5 lat.
22. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej.