Cediranib con paclitaxel, o cediranib e olaparib, tratta il cancro endometriale avanzato meglio del paclitaxel? (COPELIA)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma o carcinosarcoma endometriale avanzato o recidivante confermato istologicamente.
2. Età >16 anni.

3. Tutti i partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di chemioterapia a base di platino (nel contesto della malattia adiuvante o ricorrente). Inoltre, UNO dei seguenti deve essere applicato:

   1. hanno recidiva/progressione della malattia entro 18 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante e non hanno ricevuto chemioterapia citotossica per carcinoma endometriale ricorrente/progressivo.

      O

   2. - hanno ricevuto una o due linee precedenti di chemioterapia citotossica per carcinoma endometriale ricorrente/progressivo (senza contare il trattamento adiuvante).
4. Il paclitaxel settimanale dose-denso è un'opzione terapeutica appropriata.
5. Capacità di fornire un consenso informato scritto che includa la ricerca genetica sul tessuto derivato da biopsie e la ricerca sui biomarcatori. (Se un partecipante rifiuta di partecipare alla ricerca genetica esplorativa facoltativa o alla ricerca facoltativa sui biomarcatori, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il partecipante. Il partecipante non sarà escluso da altri aspetti dello studio).
6. Disponibilità e capacità di rispettare le visite di prova e sottoporsi al trattamento come programmato.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. Aspettativa di vita superiore a 16 settimane.
9. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 che includa almeno una lesione non precedentemente irradiata di diametro maggiore ≥ 10 mm (i linfonodi devono avere un asse corto ≥ 15 mm) come determinato dalla TC.
10. Funzionalità ematologica adeguata: Hb ≥ 90,0 g/l senza necessità di trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni, neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, piastrine ≥ 100 x 109/l; coagulazione: INR <1,4 (a meno che non sia terapeuticamente anticoagulato) e rapporto APPT <1,4.
11. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina ≤1,5 ​​x ULN, transaminasi ALT e AST ≤2,5 x ULN. (AST o ALT <5x ULN consentito in presenza di metastasi epatiche parenchimali.
12. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata utilizzando la formula modificata di Wright o Cockcroft-Gault ≥ 51 ml/min o GFR radioisotopico misurato ≥ 51 ml/min.
13. Lettura della proteinuria negativa o in tracce sull'astina delle urine. I pazienti con proteinuria 1+ al dipstick devono avere proteinuria ≤1+ al dipstick consecutivo prelevato non meno di 1 settimana dopo. I pazienti con proteinuria ≥2+ al dipstick devono avere un'escrezione proteica urinaria nelle 24 ore ≤1 g.
14. Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea.
15. Capacità di deglutire farmaci per via orale (compresse).
16. Disposto a interrompere l'assunzione di integratori a base di erbe e (se assegnato al Braccio 3) disposto a non consumare pompelmo o succo di pompelmo, durante il periodo di trattamento e per 30 giorni dopo la fine del trattamento di prova.

Criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con paclitaxel settimanale dose-denso.
2. Metastasi o convulsioni cerebrali incontrollate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
3. Positività nota per epatite B, epatite C o HIV a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei e potenziale di riattivazione durante il trattamento.
4. ECG a riposo con QTc > 470 ms su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
5. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di due settimane.
6. Uso concomitante di noti induttori forti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
7. Incinta o in allattamento. Lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile sarà confermato tramite un test di gravidanza su siero o urina prima della randomizzazione, mensilmente durante il periodo di trattamento e alla fine della valutazione del trattamento.

8. In età fertile E non disposti a garantire che utilizzino una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per sei mesi dopo la fine del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili sono:

   io. vera astinenza sessuale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante) ii. una combinazione di preservativo maschile più uno di:

   • partner sessuale vasectomizzato, con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto conferma post-vasectomia di azoospermia
   • Occlusione tubarica
   • Le bobine fornite dal dispositivo intrauterino sono fasciate in rame
   • Impianti di etonogestrel (p. es., Implanon®, Norplant®)
   • Pillole orali combinate a dose normale e bassa
   • Colpo ormonale o iniezione (p. es., Depo-Provera)
   • Dispositivo del sistema intrauterino (p. es., sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel -Mirena®)
   • Sistema transdermico norelgestromina/etinilestradiolo
   • Dispositivo intravaginale (p. es., etinilestradiolo ed etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone.
9. Gli effetti collaterali dei trattamenti precedenti non si sono risolti al grado 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia che è considerata correlata alla chemioterapia citotossica.
10. Radioterapia, chemioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 28 giorni prima della prima dose di IMP.
11. Ulteriore terapia anticancro concomitante.
12. Cause di malassorbimento, ad es. diarrea incontrollata o stomia scarsamente controllata.
13. Ostruzione intestinale, fistole, fistola imminente osservata all'imaging radiologico o esteso coinvolgimento rettosigmoideo dovuto al cancro.
14. Ipertensione non adeguatamente controllata, definita come ≥150/90 mmHg.
15. Terapia precedente o concomitante con un inibitore PARP o VEGF.
16. Ipersensibilità nota a olaparib, cediranib o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti.
17. Ipersensibilità nota al paclitaxel che, a parere dello sperimentatore, impedirebbe la somministrazione di un regime settimanale di paclitaxel.
18. Esposizione a un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima dell'arruolamento.
19. Considerato un rischio medico scarso a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
20. Sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mieloide acuta (LMA) o caratteristiche indicative di MDS/AML.
21. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS) o altri tumori solidi inclusi linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni.
22. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.