O cediranib com paclitaxel, ou cediranib e olaparib, trata melhor o câncer de endométrio avançado do que o paclitaxel? (COPELIA)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma endometrial avançado ou recorrente confirmado histologicamente ou carcinossarcoma.
2. Idade > 16 anos.

3. Todos os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina (no cenário de doença adjuvante ou recorrente). Além disso, UM dos itens a seguir deve ser aplicado:

   1. têm recorrência/progressão da doença dentro de 18 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante e não receberam quimioterapia citotóxica para câncer de endométrio recorrente/progressivo.

      OU

   2. receberam uma ou duas linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para câncer de endométrio recorrente/progressivo (sem contar o tratamento adjuvante).
4. O paclitaxel semanal de dose densa é uma opção de tratamento apropriada.
5. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito que inclui pesquisa genética em tecido derivado de biópsias e pesquisa de biomarcadores. (Se um participante se recusar a participar da pesquisa genética exploratória opcional ou da pesquisa opcional de biomarcadores, não haverá penalidade ou perda de benefício para o participante. O participante não será excluído de outros aspectos do estudo).
6. Disposto e capaz de cumprir as visitas do ensaio e submeter-se ao tratamento conforme programado.
7. Status de desempenho ECOG 0-1.
8. Expectativa de vida superior a 16 semanas.
9. Doença mensurável por RECIST v1.1 incluindo pelo menos uma lesão não previamente irradiada que tenha ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (linfonodos devem ter eixo curto ≥ 15 mm) conforme determinado por TC.
10. Função hematológica adequada: Hb ≥ 90,0 g/l sem necessidade de transfusão sanguínea nos últimos 28 dias, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, plaquetas ≥ 100 x 109/l; coagulação: INR <1,4 (a menos que anticoagulado terapeuticamente) e relação APPT <1,4.
11. Função hepática adequada: bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN, transaminases ALT e AST ≤2,5x LSN. (AST ou ALT <5x LSN permitido na presença de metástases hepáticas parenquimatosas.
12. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada usando a fórmula modificada de Wright ou Cockcroft-Gault ≥ 51 ml/min ou TFG radioisotópica medida ≥ 51 ml/min.
13. Leitura negativa ou traço de proteinúria na vareta medidora de urina. Pacientes com 1+ proteinúria na vareta devem ter ≤1+ proteinúria na vareta consecutiva tomada não menos que 1 semana depois. Pacientes com proteinúria ≥2+ na vareta devem ter excreção de proteína urinária de 24 horas ≤1 g.
14. Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana.
15. Capacidade de engolir medicação oral (comprimidos).
16. Disposto a parar de tomar suplementos de ervas e (se alocado no Grupo 3) disposto a não consumir toranja ou suco de toranja, durante o período de tratamento e por 30 dias após o término do tratamento experimental.

Critério de exclusão

1. Tratamento prévio com dose densa de paclitaxel semanal.
2. Metástases cerebrais descontroladas ou convulsões. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária.
3. Positividade conhecida para hepatite B, hepatite C ou HIV devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais e potencial de reativação durante o tratamento.
4. ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
5. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de duas semanas.
6. O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
7. Grávida ou lactante. O estado de gravidez em mulheres com potencial para engravidar será confirmado através de um teste de gravidez de soro ou urina antes da randomização, mensalmente durante o período de tratamento e no final da avaliação do tratamento.

8. Com potencial para engravidar E não deseja garantir o uso de métodos contraceptivos eficazes durante todo o período de tratamento e por seis meses após o término do tratamento. Os métodos de contracepção aceitáveis ​​são:

   eu. abstinência sexual verdadeira (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante) ii. uma combinação de preservativo masculino mais um de:

   • parceiro sexual vasectomizado, com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia
   • oclusão tubária
   • As bobinas fornecidas pelo dispositivo intrauterino são revestidas de cobre
   • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon®, Norplant®)
   • Comprimidos orais combinados de dose normal e baixa
   • Injeção ou injeção hormonal (por exemplo, Depo-Provera)
   • Dispositivo do sistema intrauterino (por exemplo, sistema intrauterino liberador de levonorgestrel -Mirena®)
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol
   • Dispositivo intravaginal (por exemplo, etinilestradiol e etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz.
9. Os efeitos colaterais de tratamentos anteriores não foram resolvidos para grau 1 ou menos, com exceção da alopecia que é considerada relacionada à quimioterapia citotóxica.
10. Radioterapia, quimioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 28 dias antes da primeira dose de IMP.
11. Terapia anticancerígena concomitante adicional.
12. Causas de má absorção, por ex. diarreia descontrolada ou estoma mal controlado.
13. Obstrução intestinal, fístulas, fístulas iminentes observadas em imagens radiológicas ou extenso envolvimento do retossigmóide por câncer.
14. Hipertensão inadequadamente controlada, definida como ≥150/90 mmHg.
15. Terapia anterior ou concomitante com um inibidor de PARP ou VEGF.
16. Hipersensibilidade conhecida ao olaparibe, cediranibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
17. Hipersensibilidade conhecida ao paclitaxel que, na opinião do investigador, impediria a administração de um regime semanal de paclitaxel.
18. Exposição a um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da inscrição.
19. Considerado um risco médico baixo devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
20. Síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia mielóide aguda (LMA) ou características sugestivas de MDS/LMA.
21. Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratados curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos.
22. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.