¿Cediranib con paclitaxel, o cediranib y olaparib, tratan el cáncer de endometrio avanzado mejor que paclitaxel? (COPELIA)

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma o carcinosarcoma endometrial avanzado o recurrente confirmado histológicamente.
2. Mayores de 16 años.

3. Todos los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino (ya sea en el entorno de enfermedad adyuvante o recurrente). Además, se debe aplicar UNO de los siguientes:

   1. tienen recurrencia/progresión de la enfermedad dentro de los 18 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante y no han recibido quimioterapia citotóxica para el cáncer de endometrio recurrente/progresivo.

      O

   2. han recibido una o dos líneas previas de quimioterapia citotóxica para el cáncer de endometrio recurrente/progresivo (sin contar el tratamiento adyuvante).
4. El paclitaxel semanal en dosis densas es una opción de tratamiento adecuada.
5. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito que incluye investigación genética en tejido derivado de biopsias e investigación de biomarcadores. (Si un participante se niega a participar en la investigación genética exploratoria opcional o en la investigación de biomarcadores opcional, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el participante. El participante no será excluido de otros aspectos del estudio).
6. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas de prueba y someterse al tratamiento según lo programado.
7. Estado de rendimiento ECOG 0-1.
8. Esperanza de vida superior a 16 semanas.
9. Enfermedad medible por RECIST v1.1 que incluye al menos una lesión no irradiada previamente que tiene ≥ 10 mm en el diámetro más largo (los ganglios linfáticos deben tener un eje corto ≥ 15 mm) según lo determinado por TC.
10. Función hematológica adecuada: Hb ≥ 90,0 g/l sin requerimiento de transfusión sanguínea en los últimos 28 días, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, plaquetas ≥ 100 x 109/l; coagulación: INR <1,4 (a menos que esté terapéuticamente anticoagulada) y relación APPT <1,4.
11. Función hepática adecuada: bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN, transaminasas ALT y AST ≤2,5x LSN. (AST o ALT <5x ULN permitidos en presencia de metástasis hepáticas parenquimatosas.
12. Función renal adecuada definida como un aclaramiento de creatinina calculado utilizando la fórmula modificada de Wright o Cockcroft-Gault ≥ 51 ml/min o una TFG radioisotópica medida ≥ 51 ml/min.
13. Lectura de proteinuria negativa o traza en la tira reactiva de orina. Los pacientes con proteinuria 1+ en tiras reactivas deben tener proteinuria ≤1+ en tiras reactivas consecutivas tomadas no menos de 1 semana después. Los pacientes con ≥2+ proteinuria en la tira reactiva deben tener una excreción urinaria de proteínas de 24 horas ≤1 g.
14. Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea.
15. Capacidad para tragar medicamentos orales (tabletas).
16. Disposición a dejar de tomar suplementos a base de hierbas y (si se asigna al grupo 3) disposición a no consumir toronja o jugo de toronja durante el período de tratamiento y durante los 30 días posteriores al final del tratamiento de prueba.

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con dosis densas semanales de paclitaxel.
2. Metástasis cerebrales no controladas o convulsiones. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.
3. Positividad conocida para hepatitis B, hepatitis C o VIH debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales y potencial de reactivación durante el tratamiento.
4. ECG en reposo con QTc > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
5. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de dos semanas.
6. El uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
7. Embarazada o lactando. El estado de embarazo en mujeres en edad fértil se confirmará mediante una prueba de embarazo en suero u orina antes de la aleatorización, mensualmente durante el período de tratamiento y al final de la evaluación del tratamiento.

8. En edad fértil Y no dispuesta a garantizar el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante los seis meses posteriores al final del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables son:

   i. verdadera abstinencia sexual (cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante) ii. una combinación de condón masculino más uno de:

   • pareja sexual vasectomizada, con garantía del participante de que la pareja recibió confirmación de azoospermia después de la vasectomía
   • oclusión tubárica
   • Dispositivo intrauterino siempre que las bobinas tengan bandas de cobre
   • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon®, Norplant®)
   • Píldoras orales combinadas de dosis normal y baja
   • Inyección o inyección hormonal (p. ej., Depo-Provera)
   • Dispositivo del sistema intrauterino (p. ej., sistema intrauterino liberador de levonorgestrel -Mirena®)
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol
   • Dispositivo intravaginal (p. ej., etinilestradiol y etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz.
9. Los efectos secundarios de los tratamientos anteriores no se han resuelto a grado 1 o menos, con la excepción de la alopecia que se considera relacionada con la quimioterapia citotóxica.
10. Radioterapia, quimioterapia, cirugía o embolización tumoral en los 28 días anteriores a la primera dosis de IMP.
11. Terapia anticancerígena concurrente adicional.
12. Causas de malabsorción, p. diarrea no controlada o estoma mal controlado.
13. Obstrucción intestinal, fístulas, fístula inminente observada en imágenes radiológicas o afectación rectosigmoidea extensa por cáncer.
14. Hipertensión arterial inadecuadamente controlada, definida como ≥150/90 mmHg.
15. Terapia previa o concurrente con un inhibidor de PARP o VEGF.
16. Hipersensibilidad conocida a olaparib, cediranib o a alguno de los excipientes de los productos.
17. Hipersensibilidad conocida al paclitaxel que, en opinión del investigador, impediría la administración de un régimen semanal de paclitaxel.
18. Exposición a un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la inscripción.
19. Se considera un riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
20. Síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mieloide aguda (AML) o características sugestivas de MDS/AML.
21. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS) u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años.
22. Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical.