Behandelt Cediranib met Paclitaxel, of Cediranib en Olaparib, gevorderde endometriumkanker beter dan Paclitaxel? (COPELIA)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom of carcinosarcoom.
2. Leeftijd >16 jaar.

3. Alle deelnemers moeten ten minste één eerdere lijn van op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen (hetzij in de adjuvante of recidiverende ziektesetting). Bovendien moet ÉÉN van het volgende van toepassing zijn:

   1. ziekterecidief/progressie hebben binnen 18 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie en geen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor recidiverende/progressieve endometriumkanker.

      OF

   2. één of twee eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor recidiverende/progressieve endometriumkanker (adjuvante behandeling niet meegerekend).
4. Dosisdichte wekelijkse paclitaxel is een geschikte behandelingsoptie.
5. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief genetisch onderzoek op weefsel afkomstig van biopsieën en biomarkeronderzoek. (Als een deelnemer weigert deel te nemen aan optioneel verkennend genetisch onderzoek of het optionele biomarkeronderzoek, is er geen boete of verlies van voordeel voor de deelnemer. De deelnemer wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek).
6. Bereid en in staat om de proefbezoeken na te leven en de geplande behandeling te ondergaan.
7. ECOG-prestatiestatus 0-1.
8. Levensverwachting langer dan 16 weken.
9. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 inclusief ten minste één niet eerder bestraalde laesie met een langste diameter van ≥ 10 mm (lymfeklieren moeten een korte as hebben van ≥ 15 mm) zoals bepaald door middel van CT.
10. Adequate hematologische functie: Hb ≥ 90,0 g/l zonder behoefte aan bloedtransfusie in de laatste 28 dagen, neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l; coagulatie: INR <1,4 (tenzij therapeutisch anti-gecoaguleerd) en APPT-ratio <1,4.
11. Adequate leverfunctie: bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, transaminasen ALT en AST ≤2,5x ULN. (ASAT of ALAT <5x ULN toegestaan ​​in aanwezigheid van parenchymale levermetastasen.
12. Adequate nierfunctie gedefinieerd als berekende creatinineklaring met behulp van gemodificeerde Wright- of Cockcroft-Gault-formule ≥ 51 ml/min of gemeten radio-isotopische GFR ≥ 51 ml/min.
13. Negatieve of sporen van proteïnurie op urinepeilstok. Patiënten met 1+ proteïnurie op de dipstick moeten ≤1+ proteïnurie hebben op opeenvolgende dipsticks die niet minder dan 1 week later worden ingenomen. Patiënten met ≥2+ proteïnurie op de dipstick moeten 24 uur per dag eiwituitscheiding ≤1 g in de urine hebben.
14. Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie.
15. Mogelijkheid om orale medicatie (tabletten) door te slikken.
16. Bereid zijn om te stoppen met het nemen van kruidensupplementen, en (indien toegewezen aan Arm 3) bereid om geen grapefruit of grapefruitsap te consumeren, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 30 dagen na het einde van de proefbehandeling.

Uitsluitingscriteria

1. Voorafgaande behandeling met dosisdichte wekelijkse paclitaxel.
2. Ongecontroleerde hersenmetastasen of epileptische aanvallen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig.
3. Bekende positiviteit voor hepatitis B, hepatitis C of HIV vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen en de mogelijkheid van reactivering tijdens de behandeling.
4. Rust-ECG met QTc > 470 ms op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
5. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is twee weken.
6. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
7. Zwanger of borstvoeding gevend. De zwangerschapsstatus bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd zal worden bevestigd via een serum- of urine-zwangerschapstest voorafgaand aan randomisatie, maandelijks tijdens de behandelingsperiode en aan het einde van de beoordeling van de behandeling.

8. In de vruchtbare leeftijd EN niet bereid ervoor te zorgen dat ze effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende zes maanden na het einde van de behandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:

   i. echte seksuele onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer) ii. een combinatie van mannencondoom plus een van:

   • gevasectomiseerde seksuele partner, waarbij de deelnemer verzekerde dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie ontving
   • Afsluiting van de eileiders
   • Het intra-uteriene apparaat, mits de spoelen voorzien zijn van een koperen band
   • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon®, Norplant®)
   • Normale en lage dosis gecombineerde orale pillen
   • Hormonaal schot of injectie (bijv. Depo-Provera)
   • Intra-uterien systeemapparaat (bijv. Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem -Mirena®)
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermaal systeem
   • Intravaginaal apparaat (bijv. ethinylestradiol en etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron.
9. Bijwerkingen van eerdere behandelingen zijn niet verdwenen tot graad 1 of minder, met uitzondering van alopecia die wordt beschouwd als gerelateerd aan cytotoxische chemotherapie.
10. Radiotherapie, chemotherapie, operatie of tumorembolisatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis IMP.
11. Aanvullende gelijktijdige antikankertherapie.
12. Oorzaken van malabsorptie, b.v. ongecontroleerde diarree of slecht gecontroleerde stoma.
13. Darmobstructie, fistels, dreigende fistels gezien op radiologische beeldvorming, of uitgebreide rectosigmoïde betrokkenheid door kanker.
14. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als ≥150/90 mmHg.
15. Eerdere of gelijktijdige behandeling met een PARP- of VEGF-remmer.
16. Bekende overgevoeligheid voor olaparib, cediranib of een van de hulpstoffen van de producten.
17. Bekende overgevoeligheid voor paclitaxel die naar de mening van de onderzoeker de toediening van een wekelijks paclitaxel-regime zou verhinderen.
18. Blootstelling aan een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan inschrijving.
19. Beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
20. Myelodysplastisch syndroom (MDS), acute myeloïde leukemie (AML) of kenmerken die wijzen op MDS/AML.
21. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS) of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar.
22. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.