Behandlar Cediranib med paklitaxel, eller cediranib och olaparib, avancerad endometriecancer bättre än paklitaxel? (COPELIA)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat framskridet eller återkommande endometriekarcinom eller karcinosarkom.
2. Ålder >16 år.

3. Alla deltagare måste ha fått minst en tidigare linje av platinabaserad kemoterapi (antingen i adjuvant eller återkommande sjukdom). Dessutom måste ETT av följande gälla:

   1. har sjukdomsrecidiv/progression inom 18 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi och har inte fått någon cytotoxisk kemoterapi för återkommande/progressiv endometriecancer.

      ELLER

   2. har fått en eller två tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi för återkommande/progressiv endometriecancer (exklusive adjuvant behandling).
4. Dostät veckovis paklitaxel är ett lämpligt behandlingsalternativ.
5. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som inkluderar genetisk forskning på vävnad som härrör från biopsier och biomarkörforskning. (Om en deltagare avböjer att delta i valfri utforskande genetisk forskning eller den valfria biomarkörforskningen, kommer det inte att bli någon påföljd eller förlorad nytta för deltagaren. Deltagaren kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien).
6. Vill och kan följa provbesöken och genomgå behandling enligt schemat.
7. ECOG-prestandastatus 0-1.
8. Förväntad livslängd över 16 veckor.
9. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 inklusive minst en ej tidigare bestrålad lesion som är ≥ 10 mm i den längsta diametern (lymfkörtlarna måste ha kort axel ≥ 15 mm) enligt CT.
10. Adekvat hematologisk funktion: Hb ≥ 90,0 g/l utan behov av blodtransfusion under de senaste 28 dagarna, neutrofiler ≥ 1,5 x 109/l, trombocyter ≥ 100 x 109/l; koagulering: INR <1,4 (såvida den inte är terapeutiskt antikoagulerad) och APPT-kvot <1,4.
11. Adekvat leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, transaminaser ALT och ASAT ≤2,5x ULN. (ASAT eller ALAT <5x ULN tillåtet i närvaro av parenkymala levermetastaser.
12. Adekvat njurfunktion definieras som beräknat kreatininclearance med modifierad Wright eller Cockcroft-Gault formel ≥ 51 ml/min eller uppmätt radioisotopisk GFR ≥ 51 ml/min.
13. Avläsning av negativ eller spårproteinuri på urinstickan. Patienter med 1+ proteinuri på mätstickan måste ha ≤1+ proteinuri på på varandra följande mätsticka som tas minst 1 vecka senare. Patienter med ≥2+ proteinuri på oljestickan måste ha 24 timmars urinproteinutsöndring ≤1 g.
14. Tillräckligt kontrollerad sköldkörtelfunktion, utan symtom på sköldkörteldysfunktion.
15. Förmåga att svälja oral medicin (tabletter).
16. Villig att sluta ta växtbaserade kosttillskott, och (om tilldelad till arm 3) villig att inte konsumera grapefrukt eller grapefruktjuice, under behandlingsperioden och i 30 dagar efter avslutad provbehandling.

Exklusions kriterier

1. Tidigare behandling med dostät veckovis paklitaxel.
2. Okontrollerade hjärnmetastaser eller anfall. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte.
3. Känd positivitet för hepatit B, hepatit C eller HIV på grund av risken för överföring av infektionen genom blod eller andra kroppsvätskor och potential för reaktivering under behandlingen.
4. Vilo-EKG med QTc > 470 ms på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
5. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är två veckor.
6. Samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
7. Gravid eller ammande. Graviditetsstatus hos kvinnor i fertil ålder kommer att bekräftas via ett serum- eller uringraviditetstest före randomisering, månadsvis under behandlingsperioden och i slutet av behandlingen.

8. Av fertil ålder OCH inte villiga att se till att de använder effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i sex månader efter avslutad behandling. Godtagbara preventivmetoder är:

   i. sann sexuell avhållsamhet (när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil) ii. en kombination av manlig kondom plus en av:

   • vasektomerad sexpartner, med deltagarnas försäkran om att partnern fick en bekräftelse på azoospermi efter vasektomi
   • Tubal ocklusion
   • Intrauterin enhet förutsatt att spolarna är kopparbandade
   • Etonogestrel-implantat (t.ex. Implanon®, Norplant®)
   • Normala och lågdos kombinerade orala piller
   • Hormoninsprutning eller -injektion (t.ex. Depo-Provera)
   • Intrauterinsystemanordning (t.ex. levonorgestrelfrisättande intrauterinsystem -Mirena®)
   • Norelgestromin/etinylestradiol transdermalt system
   • Intravaginal enhet (t.ex. etinylestradiol och etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette är för närvarande det enda mycket effektiva progesteronbaserade pillret.
9. Biverkningar av tidigare behandlingar har inte gått över till grad 1 eller lägre, med undantag för alopeci som anses relaterad till cellgiftsbehandling.
10. Strålbehandling, kemoterapi, kirurgi eller tumörembolisering inom 28 dagar före den första dosen av IMP.
11. Ytterligare samtidig anticancerterapi.
12. Orsaker till malabsorption, t.ex. okontrollerad diarré eller dåligt kontrollerad stomi.
13. Tarmobstruktion, fistlar, förestående fistulation som ses på radiologisk bildbehandling eller omfattande rektosigmoid involvering av cancer.
14. Otillräckligt kontrollerad hypertoni, definierad som ≥150/90 mmHg.
15. Tidigare eller samtidig behandling med en PARP- eller VEGF-hämmare.
16. Känd överkänslighet mot olaparib, cediranib eller något av hjälpämnena i produkten.
17. Känd överkänslighet mot paklitaxel som enligt utredaren skulle förhindra administrering av en veckovis paklitaxelregim.
18. Exponering för ett prövningsmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före registreringen.
19. Anses som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
20. Myelodysplastiskt syndrom (MDS), akut myeloid leukemi (AML) eller drag som tyder på MDS/AML.
21. Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥5 år.
22. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation.