Чедираниб с паклитакселом или цедираниб и олапариб лучше лечат распространенный рак эндометрия, чем паклитаксел? (COPELIA)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная прогрессирующая или рецидивирующая карцинома эндометрия или карциносаркома.
2. Возраст >16 лет.

3. Все участники должны были пройти по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии на основе платины (либо в условиях адъювантного лечения, либо при рецидивирующем заболевании). Кроме того, должно применяться ОДНО из следующего:

   1. имеют рецидив/прогрессирование заболевания в течение 18 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии и не получали цитотоксическую химиотерапию по поводу рецидивирующего/прогрессирующего рака эндометрия.

      ИЛИ

   2. ранее получали одну или две линии цитотоксической химиотерапии по поводу рецидивирующего/прогрессирующего рака эндометрия (не считая адъювантного лечения).
4. Плотная доза паклитаксела еженедельно является подходящим вариантом лечения.
5. Возможность предоставить письменное информированное согласие, которое включает генетическое исследование ткани, полученной в результате биопсии, и исследование биомаркеров. (Если участник отказывается от участия в необязательном предварительном генетическом исследовании или необязательном исследовании биомаркеров, участник не будет наказан или потеряет выгоду. Участник не будет исключен из других аспектов исследования).
6. Желание и возможность пройти пробные визиты и лечение в соответствии с графиком.
7. Статус производительности ECOG 0-1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни более 16 недель.
9. Заболевание, поддающееся измерению с помощью RECIST v1.1, включая по крайней мере одно ранее не облученное поражение, имеющее ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (лимфатические узлы должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) по данным КТ.
10. Адекватная гематологическая функция: Hb ≥ 90,0 г/л без необходимости переливания крови в течение последних 28 дней, нейтрофилы ≥ 1,5 х 109/л, тромбоциты ≥ 100 х 109/л; коагуляция: МНО <1,4 (если не применяется терапевтический антикоагулянт) и отношение АЧТВ <1,4.
11. Адекватная функция печени: билирубин ≤1,5×ВГН, трансаминазы АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН. (АСТ или АЛТ <5x ВГН разрешены при наличии паренхиматозных метастазов в печени.
12. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина по модифицированной формуле Райта или Кокрофта-Голта ≥ 51 мл/мин или измеренная радиоизотопная СКФ ≥ 51 мл/мин.
13. Отрицательные или следовые значения протеинурии на тест-полоске мочи. Пациенты с протеинурией 1+ на тест-полоске должны иметь протеинурию ≤1+ на последовательных тестах, взятых не менее чем через 1 неделю. Пациенты с протеинурией ≥2+ по тест-полоске должны иметь 24-часовую экскрецию белка с мочой ≤1 г.
14. Адекватно контролируемая функция щитовидной железы, без симптомов дисфункции щитовидной железы.
15. Способность проглатывать пероральные лекарства (таблетки).
16. Готовы прекратить прием травяных добавок и (если отнесены к группе 3) готовы не употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок в течение периода лечения и в течение 30 дней после окончания пробного лечения.

Критерий исключения

1. Предварительное лечение паклитакселом с высокой дозой еженедельно.
2. Неконтролируемые метастазы в головной мозг или судороги. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется.
3. Известный положительный результат на гепатит B, гепатит C или ВИЧ из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма и возможности реактивации во время лечения.
4. ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
5. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет две недели.
6. Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например. бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
7. Беременные или кормящие. Статус беременности у женщин детородного возраста будет подтвержден с помощью теста на беременность в сыворотке или моче до рандомизации, ежемесячно в течение периода лечения и в конце оценки лечения.

8. С потенциалом деторождения И нежеланием обеспечить использование эффективной контрацепции в течение всего периода лечения и в течение шести месяцев после окончания лечения. Приемлемыми методами контрацепции являются:

   я. истинное сексуальное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника) ii. комбинация мужского презерватива плюс один из:

   • половой партнер, подвергшийся вазэктомии, с уверенностью участника в том, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии
   • Трубная окклюзия
   • Внутриматочная спираль при условии, что спирали имеют медную окантовку
   • Имплантаты этоногестрела (например, Импланон®, Норплант®)
   • Комбинированные оральные таблетки с нормальной и низкой дозой
   • Гормональный укол или инъекция (например, Депо-Провера)
   • Внутриматочная система (например, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел - Мирена®)
   • Трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол
   • Интравагинальное средство (например, этинилэстрадиол и этоногестрел)
   • Cerazette (дезогестрел). В настоящее время Cerazette является единственной высокоэффективной таблеткой на основе прогестерона.
9. Побочные эффекты предыдущего лечения не разрешились до степени 1 или ниже, за исключением алопеции, которая считается связанной с цитотоксической химиотерапией.
10. Лучевая терапия, химиотерапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 28 дней до первой дозы ИМП.
11. Дополнительная параллельная противораковая терапия.
12. Причины мальабсорбции, например. неконтролируемая диарея или плохо контролируемая стома.
13. Непроходимость кишечника, свищи, надвигающиеся свищи, видимые при рентгенологическом исследовании, или обширное поражение ректосигмовидной кишки раком.
14. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как ≥150/90 мм рт.ст.
15. Предварительная или одновременная терапия ингибиторами PARP или VEGF.
16. Известная гиперчувствительность к олапарибу, цедиранибу или любому из вспомогательных веществ продуктов.
17. Известная гиперчувствительность к паклитакселу, которая, по мнению исследователя, препятствует назначению еженедельного режима паклитаксела.
18. Воздействие исследуемого агента в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до включения в исследование.
19. Считается низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
20. Миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
21. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS) или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражения костного мозга), радикально леченных без признаки заболевания в течение ≥5 лет.
22. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови.