Behandelt Cediranib mit Paclitaxel oder Cediranib und Olaparib fortgeschrittenen Endometriumkrebs besser als Paclitaxel? (COPELIA)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom oder Karzinosarkom.
2. Alter >16 Jahre.

3. Alle Teilnehmer müssen mindestens eine vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben (entweder in der adjuvanten oder rezidivierenden Krankheitseinstellung). Darüber hinaus muss EINE der folgenden Bedingungen zutreffen:

   1. innerhalb von 18 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie ein Wiederauftreten/Fortschreiten der Erkrankung haben und keine zytotoxische Chemotherapie gegen rezidivierendes/progressives Endometriumkarzinom erhalten haben.

      ODER

   2. eine oder zwei vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie gegen rezidivierendes/progressives Endometriumkarzinom erhalten haben (adjuvante Behandlung nicht mitgezählt).
4. Dosisdichtes wöchentliches Paclitaxel ist eine geeignete Behandlungsoption.
5. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die genetische Forschung an Gewebe aus Biopsien und Biomarkerforschung umfasst. (Wenn ein Teilnehmer die Teilnahme an der optionalen explorativen genetischen Forschung oder der optionalen Biomarker-Forschung ablehnt, entstehen dem Teilnehmer keine Strafen oder Vorteilsverluste. Der Teilnehmer wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen).
6. Bereit und in der Lage, die Probebesuche einzuhalten und sich planmäßig einer Behandlung zu unterziehen.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Lebenserwartung über 16 Wochen.
9. Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1, einschließlich mindestens einer nicht zuvor bestrahlten Läsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (Lymphknoten müssen eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben), wie durch CT bestimmt.
10. Angemessene hämatologische Funktion: Hb ≥ 90,0 g/l ohne Notwendigkeit einer Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen, Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozyten ≥ 100 x 109/l; Gerinnung: INR < 1,4 (sofern nicht therapeutisch antikoaguliert) und APPT-Verhältnis < 1,4.
11. Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, Transaminasen ALT und AST ≤ 2,5 x ULN. (AST oder ALT <5x ULN erlaubt bei Vorhandensein von parenchymalen Lebermetastasen.
12. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance unter Verwendung der modifizierten Wright- oder Cockcroft-Gault-Formel ≥ 51 ml/min oder gemessene radioisotopische GFR ≥ 51 ml/min.
13. Negativer oder Spurenwert für Proteinurie auf dem Urinmessstab. Patienten mit 1+ Proteinurie auf dem Teststreifen müssen mindestens 1 Woche später eine ≤1+ Proteinurie auf aufeinanderfolgenden Teststäbchen aufweisen. Patienten mit ≥2+ Proteinurie auf dem Teststreifen müssen über 24 Stunden eine Proteinausscheidung im Urin von ≤1 g aufweisen.
14. Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung.
15. Fähigkeit, orale Medikamente (Tabletten) zu schlucken.
16. Bereit, die Einnahme von Kräuterergänzungsmitteln einzustellen, und (falls Arm 3 zugeordnet) bereit, während des Behandlungszeitraums und für 30 Tage nach Ende der Studienbehandlung keine Grapefruit oder Grapefruitsaft zu konsumieren.

Ausschlusskriterien

1. Vorbehandlung mit dosisdichtem wöchentlichem Paclitaxel.
2. Unkontrollierte Hirnmetastasen oder Krampfanfälle. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.
3. Bekannte Positivität für Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV aufgrund des Risikos der Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten und der Möglichkeit einer Reaktivierung während der Behandlung.
4. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
5. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt zwei Wochen.
6. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderater CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
7. Schwanger oder stillend. Der Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen Alter wird durch einen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vor der Randomisierung, monatlich während des Behandlungszeitraums und am Ende der Behandlungsbewertung bestätigt.

8. Im gebärfähigen Alter UND nicht bereit sicherzustellen, dass sie während des gesamten Behandlungszeitraums und für sechs Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zulässige Verhütungsmethoden sind:

   ich. echte sexuelle Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt) ii. eine Kombination aus Kondom für Männer und einem der folgenden:

   • vasektomierter Sexualpartner, mit Teilnehmerversicherung, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat
   • Tubenverschluss
   • Spiralen mit Intrauterinpessar sind mit Kupferbändern versehen
   • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon®, Norplant®)
   • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen
   • Hormonspritze oder -injektion (z. B. Depo-Provera)
   • Intrauterinpessar (z. B. Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem – Mirena®)
   • Transdermales Norelgestromin/Ethinylestradiol-System
   • Intravaginale Vorrichtung (z. B. Ethinylestradiol und Etonogestrel)
   • Cerazette (Desogestrel). Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis.
9. Die Nebenwirkungen früherer Behandlungen sind nicht auf Grad 1 oder weniger abgeklungen, mit Ausnahme der Alopezie, die als mit einer zytotoxischen Chemotherapie in Zusammenhang stehend angesehen wird.
10. Strahlentherapie, Chemotherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Dosis.
11. Zusätzliche gleichzeitige Krebstherapie.
12. Ursachen der Malabsorption, z.B. unkontrollierter Durchfall oder schlecht kontrolliertes Stoma.
13. Darmverschluss, Fisteln, drohende Fistulation in der radiologischen Bildgebung oder ausgedehnte Beteiligung des Rektosigmoids durch Krebs.
14. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck, definiert als ≥150/90 mmHg.
15. Vorherige oder gleichzeitige Therapie mit einem PARP- oder VEGF-Inhibitor.
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib, Cediranib oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung einer wöchentlichen Paclitaxel-Behandlung verhindern würde.
18. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Aufnahme.
19. Wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als geringes medizinisches Risiko angesehen. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
20. Myelodysplastisches Syndrom (MDS), akute myeloische Leukämie (AML) oder Merkmale, die auf MDS/AML hindeuten.
21. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder andere solide Tumoren, einschließlich Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks), kurativ behandelt mit nein Anzeichen einer Krankheit für ≥5 Jahre.
22. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.