Behandler Cediranib med Paclitaxel eller Cediranib og Olaparib avanceret endometriecancer bedre end Paclitaxel? (COPELIA)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet fremskreden eller tilbagevendende endometriekarcinom eller karcinosarkom.
2. Alder >16 år.

3. Alle deltagere skal have modtaget mindst én tidligere linje af platinbaseret kemoterapi (enten i adjuverende eller tilbagevendende sygdomsindstilling). Derudover skal EN af følgende gælde:

   1. har sygdomstilbagefald/-progression inden for 18 måneder efter afsluttet adjuverende kemoterapi og har ikke modtaget cytotoksisk kemoterapi for recidiverende/progressiv endometriecancer.

      ELLER

   2. har modtaget en eller to tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi for recidiverende/progressiv endometriecancer (adjuverende behandling ikke medregnet).
4. Dosistæt ugentlig paclitaxel er en passende behandlingsmulighed.
5. Evne til at give skriftligt informeret samtykke, der omfatter genetisk forskning i væv afledt af biopsier og biomarkørforskning. (Hvis en deltager afslår at deltage i valgfri udforskende genetisk forskning eller den valgfrie biomarkørforskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for deltageren. Deltageren vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen).
6. Villig og i stand til at overholde forsøgsbesøgene og gennemgå behandling som planlagt.
7. ECOG Performance Status 0-1.
8. Forventet levetid større end 16 uger.
9. Målbar sygdom ved RECIST v1.1 inklusive mindst én ikke tidligere bestrålet læsion, der er ≥ 10 mm i den længste diameter (lymfeknuder skal have kort akse ≥ 15 mm) som bestemt ved CT.
10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion: Hb ≥ 90,0 g/l uden behov for blodtransfusion inden for de sidste 28 dage, neutrofiler ≥ 1,5 x 109/l, blodplader ≥ 100 x 109/l; koagulation: INR <1,4 (medmindre terapeutisk anti-koaguleret) og APPT-forhold <1,4.
11. Tilstrækkelig leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, transaminaser ALT og ASAT ≤2,5x ULN. (AST eller ALAT <5x ULN tilladt i nærvær af parenkymale levermetastaser.
12. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance ved hjælp af modificeret Wright eller Cockcroft-Gault formel ≥ 51 ml/min eller målt radioisotopisk GFR ≥ 51 ml/min.
13. Aflæsning af negativ eller spor proteinuri på urinpind. Patienter med 1+ proteinuri på målepinden skal have ≤1+ proteinuri på fortløbende målepind taget mindst 1 uge senere. Patienter med ≥2+ proteinuri på målepinden skal have 24 timers urinproteinudskillelse ≤1 g.
14. Tilstrækkelig kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion.
15. Evne til at sluge oral medicin (tabletter).
16. Villig til at stoppe med at tage urtetilskud og (hvis tildelt til arm 3) villig til ikke at indtage grapefrugt eller grapefrugtjuice, i løbet af behandlingsperioden og i 30 dage efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen.

Eksklusionskriterier

1. Forudgående behandling med dosistæt ugentlig paclitaxel.
2. Ukontrollerede hjernemetastaser eller anfald. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet.
3. Kendt positivitet for hepatitis B, hepatitis C eller HIV på grund af risikoen for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker og potentiale for reaktivering under behandlingen.
4. Hvile-EKG med QTc > 470 ms på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
5. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er to uger.
6. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
7. Gravid eller ammende. Graviditetsstatus hos kvinder i den fødedygtige alder vil blive bekræftet via en serum- eller uringraviditetstest før randomisering, månedligt i behandlingsperioden og ved afslutningen af ​​behandlingsvurderingen.

8. Af den fødedygtige alder OG ikke villige til at sikre, at de bruger effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i seks måneder efter behandlingens afslutning. Acceptable præventionsmetoder er:

   jeg. ægte seksuel afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil) ii. en kombination af mandligt kondom plus en af:

   • vasektomieret seksualpartner, med deltagernes forsikring om, at partner modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi
   • Tubal okklusion
   • Medfølgende intrauterin enhed er spoler med kobberbånd
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon®, Norplant®)
   • Normal og lav dosis kombinerede orale piller
   • Hormonal skud eller injektion (f.eks. Depo-Provera)
   • Intrauterin systemanordning (f.eks. levonorgestrel-frigivende intrauterint system -Mirena®)
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermalt system
   • Intravaginal enhed (f.eks. ethinylestradiol og etonogestrel)
   • Cerazette (desogestrel). Cerazette er i øjeblikket den eneste yderst effektive progesteronbaserede pille.
9. Bivirkninger af tidligere behandlinger er ikke forsvundet til grad 1 eller derunder, med undtagelse af alopeci, der anses for at være relateret til cytotoksisk kemoterapi.
10. Strålebehandling, kemoterapi, kirurgi eller tumorembolisering inden for 28 dage før den første dosis IMP.
11. Yderligere samtidig anti-cancer terapi.
12. Årsager til malabsorption, f.eks. ukontrolleret diarré eller dårligt kontrolleret stomi.
13. Tarmobstruktion, fistler, forestående fistulation set på radiologisk billeddannelse eller omfattende rectosigmoid involvering af cancer.
14. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension, defineret som ≥150/90 mmHg.
15. Forudgående eller samtidig behandling med en PARP- eller VEGF-hæmmer.
16. Kendt overfølsomhed over for olaparib, cediranib eller et eller flere af produkternes hjælpestoffer.
17. Kendt overfølsomhed over for paclitaxel, som efter investigatorens opfattelse ville forhindre administration af en ugentlig paclitaxel-kur.
18. Eksponering for et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før tilmelding.
19. Betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
20. Myelodysplastisk syndrom (MDS), akut myeloid leukæmi (AML) eller træk, der tyder på MDS/AML.
21. Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år.
22. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.