Transarteriální chemoembolizace v kombinaci s nivolumabem provedená u intermediárního stadia hepatocelulárního karcinomu (IMMUTACE)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas včetně účasti na translačním výzkumu a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Multinodulární nebo velký, solitární HCC, nezpůsobilý k resekci nebo lokální ablaci, Nádorová zátěž pod 50 % objemu jater.
4. Histologicky potvrzená diagnóza HCC.
5. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, jak je definováno modifikovanými kritérii RECIST (mRECIST) se spirálním CT skenem nebo MRI.
6. Child-Pugh A, výkonnostní stav (PS) ≤ 2 (stupnice ECOG).
7. Subjekty s chronickou infekcí HBV musí mít při screeningu virovou zátěž HBV DNA < 100 IU/ml. Kromě toho musí být před zahájením studijní terapie na antivirové léčbě podle regionálních směrnic standardní péče.
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
9. Adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin: Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl, absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/l, krevní destičky ≥ 70 x 103/l; Celkový bilirubin ≤ 3x horní normální hranice; Aspartátaminotransferáza (SGOT), alaninaminotransferáza (SGPT) ≤ 5 x horní normální hranice (ULN); Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,25; albumin > 31 g/dl; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
10. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.
11. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby, dodržování antikoncepčních opatření, plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

Metodologická nebo klinická kritéria:

1. Difuzní HCC nebo přítomnost vaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření s následujícími výjimkami:

   1. Invaze segmentální portální žíly nebo jaterních žil
   2. Omezené extrahepatální metastázy s projevy jednoho orgánového systému, např. lymfatické, plicní, kostníkové metastázy. U metastáz do lymfatických uzlin jsou povoleny maximálně tři metastázy, maximálně 2 cm v nejdelším průměru, a u všech ostatních metastáz pouze solitární metastázy, maximálně 2 cm v nejdelším průměru.

2. Pacienti na seznamu transplantovaných jater nebo s pokročilým onemocněním jater, jak je definováno níže:

   1. encefalopatie;
   2. Neléčitelný ascites.

3. Jakékoli kontraindikace pro jaterní embolizaci:

   1. Známý hepatofugální průtok krve;
   2. Známý portosystémový zkrat;
   3. Test na zhoršenou srážlivost (počet krevních destiček <70 x 103/l, INR >1,25);
   4. Renální selhání/nedostatečnost vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu;
   5. Známá těžká ateromatóza;
   6. Totální trombóza nebo totální invaze hlavní větve portální žíly.

4. Srdeční onemocnění v anamnéze:

   1. Městnavé srdeční selhání >New York Heart Association (NYHA) třída 2;
   2. Aktivní onemocnění koronárních tepen (CAD) (infarkt myokardu ≥ 6 měsíců před vstupem do studie je povolen);
   3. Srdeční arytmie (>2. stupeň NCI-CTCAE verze 4.03), které jsou špatně kontrolovány antiarytmickou léčbou nebo vyžadující kardiostimulátor;
   4. Nekontrolovaná hypertenze;
   5. Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (TACE + nivolumab)
5. Trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného léku, s výjimkou trombózy segmentální portální žíly.
6. Předchozí systémová protinádorová terapie NEBO endokrinní-OR imunoterapie
7. Předchozí léčba TACE
8. RFA a resekce byly podány méně než 4 týdny před zahájením studijní léčby.
9. Radioterapie podávaná méně než 4 týdny před zahájením studijní léčby.
10. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby NEBO subjekty, které se nezotavily z účinků velkého chirurgického zákroku.
11. Pacienti s druhým primárním karcinomem, kromě adekvátně léčeného bazálního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
12. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
13. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů před zařazením nebo 7 poločasů dříve užívané zkušební medikace, podle toho, co je delší.
14. Předchozí léčba v této studii (nezahrnuje selhání screeningu).

15. Jakýkoli stav nebo komorbidita, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení léčby studie nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, mimo jiné včetně:

    1. intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
    2. Koinfekce virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) (tj. dvojitá infekce)
    3. známá akutní nebo chronická pankreatitida
    4. aktivní tuberkulóza
    5. jakákoli jiná aktivní infekce (virová, plísňová nebo bakteriální) vyžadující systémovou léčbu
    6. anamnéza alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
    7. s diagnózou imunodeficience nebo pacient dostává chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou léčby nivolumabem v monoterapii.
    8. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimky: Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci s vitiligem, hypotyreózou, diabetes mellitus I. typu nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s Hashimotovou tyreoiditidou, hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující léčbu nejsou ze studie vyloučeny.
    9. Živá vakcína během 30 dnů před první dávkou léčby nivolumabem v monoterapii nebo během studijní léčby.
    10. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) Výjimky jsou: Jedinci, kteří dokončili lokální terapii a kteří splňují obě následující kritéria: I. jsou asymptomatičtí a II. nemají žádnou potřebu steroidů 6 týdnů před zahájením monoterapie nivolumabem. Screening pomocí zobrazení CNS (CT nebo MRI) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má pacient v anamnéze CNS

    Kritéria související s drogami:

16. Léky, o kterých je známo, že interferují s některým z činidel použitých ve studii.
17. Má známou přecitlivělost na nivolumab nebo na kteroukoli složku přípravku.
18. Jakákoli jiná účinná léčba rakoviny kromě léčby specifikované protokolem na začátku studie.
19. Pacient obdržel jakýkoli jiný hodnocený produkt do 28 dnů od vstupu do studie.

20. Předchozí léčba proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligandem proti programované buněčné smrti 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, člen rodiny receptorů nádorového nekrotizujícího faktoru (TNFR) nebo anti-cytotoxické T-lymfocyty asociované antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na ko- stimulace nebo kontrolní body).

    Bezpečnostní kritéria:

21. Těhotné, kojící ženy nebo pacientky/pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % za rok). [Přijatelné metody antikoncepce jsou: implantáty, injekční antikoncepce, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní pesary (pouze hormonální zařízení), sexuální abstinence nebo vasektomie partnera]. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test (sérové ​​β-HCG).

    Regulační a etická kritéria:

22. Pacient s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.
23. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 Arzneimittelgesetz (AMG - německý drogový zákon).
24. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].